WNT-SIGNALING PATHWAY IN THE BONE TISSUE STUDIES

Abstract



Довольно быстро было показано, что гены Wnt полностью отсутствуют у одноклеточных организмов, и их зачатки впервые появляются у колониальных многоклеточных, и в дальнейшем структура wnt-сигнала прогрессивно усложняется [3]. Наиболее вероятно Wnt-сигнальный путь играет ключевую роль в дифференцировке тканей и органов многоклеточного организма, обеспечивая возможность самовоспроизведения полипотентной стволо 13 ТЕЗИСЫ ДОКЛАДОВ вой клетки и последующую терминальную дифференцировку. По механизмам активации транскрипции выделяют канонический и неканонический wnt сигнальные пути. В ходе активации канонического Wnt сигнального пути транскрипция генов реализуется через увеличение уровня -catenin и воздействия на факторы транскрипции Lef/ Tcf [4]. Структура Wnt белков напоминает кисть руки [5]. Роль большого пальца в этой структуре выполняет аминоконцевой домен состоящий, от его структуры зависит функция белка. Роль указательного пальца выполняет карбоксиконцевой домен. Участок между большим и указательным пальцем - «ладонь» - обладает высокой степенью гибкости. К аминоконцевому домену - «большому пальцу» ковалентно присоединяется пальмолеи-новая жирная кислота. Этот присоединенный жир необходим для того чтобы Wnt белок мог взаимодействовать с транспортными и с мембранными белками. Изменения аминоконцевого домена белков Wnt могут играть важную роль в регуляции его активности. Участок «ладони» является местом посадки гликозильных групп - олигоса-харидных цепочек. Степень гликозилирования Wnt никак не влияет на его активность. Однако предполагается, что N-гликозилирование может влиять на секрецию Wnt, так как негликозилированные молекулы Wnt не могут подвергнуться ацилированию, а значит не могут, как отмечено выше, взаимодействовать с транспортными белками, что необходимо для их секреции. У человека описано 19 различных Wnt- белков (Wnt1, Wnt2, Wnt2B, Wnt3, Wnt3A, Wnt4, Wnt5A, Wnt5B, Wnt6, Wnt7A, Wnt7B, Wnt8A, Wnt8B, Wnt9A, Wnt9B, Wnt10A, Wnt10B, Wnt11, Wnt16), которые могут активировать как канонический, так и неканонический Wnt-сигнальный путь. Кроме того, кофактором Wnt-сигнального пути по аналогии с Wnt могут выступать Norin и белки R-спондин. Внеклеточными антагонистами Wnt-сигнального пути являются группа белков, связывающих секретирующий фактор фризельда (SFRP 1-5), Wnt-ингибирующий фактор 1, семейство Диккопф 1-5, склеростин. Антагонисты могут связывать сами Wnt белки или взаимодействовать с компонентами рецептора Wnt сигнала, который включает LRP5/LRP6 и фризельд. От взаимодействия агонистов и антагонистов сигнала зависит его функция [6], их экспрессия в конкретной ткани регулируется эпигенетически [7]. Редкие генетические заболевания скелета, такие, как остеопетроз, псевдоглиома синдром, склеростоз и болезнь Ван Бучема, позволили лучше понять механизмы регуляции Wnt сигнала у человека и его роль для остео-бластогенеза [8]. Подавление остеобластогенеза при глю-кокортикоидном остеопорозе, по всей видимости, сопряжено с подавлением Wnt-сигнала через увеличение экспрессии его антагонистов, что было показано как на животных моделях [9], так и при оценке содержания внеклеточных антагонистов Wnt-сигнала в сыворотке крови у пациентов с эндогенным гиперкортицизмом [10]. На сегодняшний день, ведутся разработки по созданию препаратов, действующих на уровне Wnt -сигнала в костной ткани. Так, моноклональное антитело - ромосо-зумаб избирательно блокирует склеростин, приводя к повышению костеобразования, несколько снижая при этом скорость костной резорбции. [11]. В ходе клинических испытаний II фазы ромосозумаб в дозе 210 мг ежемесячно способствовал приросту минеральной плотности кости во всех участках скелета - 11,3% в позвоночнике, на 4,1% в бедре и 3,7% в шейке бедра, у женщин с постме № 1/2016 Остеопороз и остеопатии нопаузальным остеопорозом (Т-критерий в поясничных позвонках или шейки бедренной кости от -3,5 до -2) [12]. Увеличение маркеров костеобразования наблюдалось с первой недели лечения, достигая максимума через 1 месяц, снижение их уровня до исходного или ниже происходило в промежутке между вторым и девятым месяцем. Маркер костной резорбции С-концевой телопептид коллагена I типа (CTX) в сыворотке крови значительно снизился в течение первой недели и оставался низким в течение всех 12 месяцев лечения. В клинических испытаниях Ромосозумаб показал хороший профиль безопасности. Частота развития нежелательных эффектов была сопоставима с плацебо - 60% по сравнению с 64% для плацебо. Частота серьезных нежелательных явлений была также ниже, чем в группе плацебо - 10% против 14% [12]. В настоящее время препарат находится в III фазе клинических исследований. Таким образом, канонический Wnt- сигнальный путь является ключевым регулятором остеобластогене-за с большой перспективой для терапевтического вмешательства.

Zh E Belaya

Email: janna.belaya@gmail.com

  1. Nusse R, Varmus H. Many tumors induced by the mouse mammary tumor virus contain a provirus integrated in the same region of the host genome. Cell, 1982, 31, 99-109
  2. Nüsslein-Volhard C, Wieschaus E (October 1980). «Mutations affecting segment number and polarity in Drosophila». Nature 287 (5785): 795-801. doi: 10.1038/287795a0. PMID 6776413.
  3. Holstein TW. The evolution of the Wnt pathway. Cold Spring Harb Perspect Biol 2012, 4: a007922
  4. Clevers H, Nusse R.: Wnt/β-Catenin signaling and disease. Cell, 2012, 149, 1192-1205
  5. Willert K, Nusse R. Wnt proteins. Cold Spring Harb Perspect Biol, 2012, 4:a007864
  6. Wang Y, Li Y, Paulson C, Shao J-Z, Zhang X, Wu M, Chen.: Wnt and the Wnt signaling pathway in bone development and disease. Front Biosci, 2014, 19, 379-407
  7. Гребенникова ТА, Белая ЖЕ, Рожинская ЛЯ, Мельниченко ГА, Дедов ИИ: Эпигенетические аспекты остеопороза. Вестник Российской Академии Медицинских Наук, 2015, Том 70, №5, стр. 541-548
  8. Yavropoulou MP, Xygonakis C, Lolou M, Karadimou F, Yovos JG.: The sclerostin story: from human genetics to the development of novel anabolic treatment for osteoporosis. Hormones, 2014, 13, 476-487
  9. Belaya ZE, Rozhinskaya LY, Melnichenko GA, Solodovnikov AG, Dragunova NV, Iljin AV, Dzeranova LK, Dedov II.: Serum extracellular secreted antagonists of the canonical Wnt/β-catenin signaling pathway in patients with Cushing’s syndrome. J. Osteoporosis International, 2013, Vol. 24, pp. 2191-2199 (doi: 10.1007/s00198-013-2268-y)
  10. Yao W, Cheng Z, Busse C, Pham A, Nakamura MC, Lane NE (2008) Glucocorticoid excess in mice results in early activation of osteoclastogenesis and adipogenesis and prolonged suppression of osteogenesis. Arthritis Rheum 58: 1674-1686
  11. Larsson S. Anti-sclerostin - is there an indication? Injury. 2016;47(1):31-35. doi: 10.1016/S0020-1383(16)30008-0
  12. McClung MR, Grauer A, Boonen S, Bolognese MA, Brown JP, Diez-Perez A, Langdahl BL, Reginster JY, Zanchetta JR, Wasserman SM, Katz L, Maddox J, Yang YC, Libanati C, Bone HG. Romosozumab in postmenopausal women with low bone mineral density. N Engl J Med. 2014 Jan 30;370(5):412-20. doi: 10.1056/NEJMoa1305224. Epub 2014 Jan 1.

Views

Abstract - 383

PDF (Russian) - 259

Cited-By


PlumX

Dimensions


Copyright (c) 2016 Belaya Z.E.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies