Перейти к:
Ревматические проявления акромегалии
Аннотация
Акромегалия – это хроническое эндокринное заболевание, характеризующееся избыточной секрецией гормона роста (соматотропного гормона, СТГ), которая, в свою очередь, приводит к увеличению секреции инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) в печени. Избыток СТГ и ИФР-1 приводит к клеточному и тканевому росту практически всех органов и систем, в том числе костно-суставного аппарата. Суставная боль при акромегалии является частым и ранним симптомом, в некоторых случаях суставные проявления могут быть одним из первых признаков, их интенсивность увеличивается с естественным течением заболевания при отсутствии лечения. В среднем признаки поражения суставов встречаются у 70% пациентов на момент постановки диагноза. Поражение опорно-двигательного аппарата может затрагивать как осевой скелет, так и периферические суставы. Помимо артропатии, пациенты с акромегалией (как активной, так и контролируемой) чаще подвержены переломам позвонков, хотя ранее считалось, что при данном заболевании имеет место низкий риск развития остеопороза. В данном обзоре рассмотрены особенности поражения осевого скелета, периферических суставов при избыточной продукции СТГ и ИФР-1, а также ассоциация аутоиммунных ревматических заболеваний и акромегалии.
Ключевые слова
Для цитирования:
Паневин Т.С., Алексеева Л.И., Мельниченко Г.А. Ревматические проявления акромегалии. Остеопороз и остеопатии. 2019;22(2):14-22.
For citation:
Panevin T.S., Alekseeva L.I., Melnichenko G.A. Rheumatic manifestations of acromegaly. Osteoporosis and Bone Diseases. 2019;22(2):14-22. (In Russ.)
ВВЕДЕНИЕ
Акромегалия – это хроническое эндокринное заболевание, характеризующееся избыточной секрецией гормона роста (соматотропного гормона, СТГ), которая, в свою очередь, приводит к увеличению секреции инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) в печени [1]. Мишенями для данных гормонов являются большинство клеток нашего организма. Избыток СТГ (в подавляющем большинстве случаев обусловленный гормон-продуцирующей аденомой гипофиза – соматотропиномой) и ИФР-1 приводит к клеточному и тканевому росту практически всех органов и систем, в том числе костно-суставного аппарата. Распространенность акромегалии составляет 4,6 случая на 1 млн населения, а заболеваемость – 116,9 новых случая на 1 млн ежегодно [2]. Характерными симптомами данного заболевания являются изменение внешности, в первую очередь «огрубение» черт лица, увеличение размеров конечностей, изменение тембра голоса, а также общая усталость, головные боли и артралгии, парестезии и повышенная потливость [3]. Акромегалия характеризуется медленным темпом развития клинических признаков, что зачастую приводит к поздней постановке диагноза и может являться причиной ранней инвалидизации.
Суставная боль является частым и ранним симптомом, в некоторых случаях суставные проявления могут быть одним из первых признаков акромегалии, их интенсивность увеличивается с естественным течением заболевания при отсутствии лечения. Среднее время от начала заболевания до первых клинических проявлений со стороны опорно-двигательного аппарата составляет около 10 лет [4]. Артропатия при акромегалии впервые описана P. Marie в 1886 г. [5]. Поражение опорно-двигательного аппарата вызывает значительное ухудшение качества жизни даже при достижении длительной устойчивой ремиссии основного заболевания. Риск развития остеоартрита у пациентов с акромегалией увеличен в 4–12 раз по сравнению с общей популяцией, в том числе в молодом возрасте [6].
Доступными методами лечения акромегалии являются транссфеноидальная аденомэктомия, лучевая терапия, а также медикаментозная терапия с использованием аналогов соматостатина (АС) и пэгвисоманта – аналога СТГ, модифицированного молекулами полиэтиленгликоля. Однако вопрос лечения акромегалической артропатии остается актуальным и нерешенным [7].
Нами проведен анализ публикаций к июню 2019 г. в системе медицинской литературы в библиографических базах Medline и Сochrane Collaboration за период с 1990 по 2019 г. Поисковый запрос формировался по следующим ключевым словам: акромегалия, акромегалия и артропатия, акромегалия и суставы, ревматические нарушения и акромегалия.
В среднем признаки поражения суставов встречаются у 70% пациентов на момент постановки диагноза акромегалии [5]. Поражение опорно-двигательного аппарата может затрагивать как осевой скелет (преимущественно в поясничном отделе позвоночника), так и периферические суставы (преимущественно коленный, тазобедренный, плечевой, лучезапястный, мелкие суставы кистей) [8]. По результатам исследований, рентгенологические признаки артропатии хотя бы в одном суставе обнаруживаются у 99% пациентов, наиболее часто в позвоночнике и тазобедренных суставах. Отмечено несоответствие выраженности болевого синдрома и функциональной недостаточности рентгенологической картине [6].
ПАТОГЕНЕЗ
Патогенетические изменения при акромегалической артропатии связаны с избытком СТГ и ИФР-1, вторичные нарушения на начальных этапах обусловлены эндокринными изменениями с последующим развитием дегенеративных процессов. Отмечено, что у пациентов с полиморфизмом гена рецептора СТГ, а именно делецией экзона 3 (d3-GHR), которая приводит к повышенной реакции на воздействие СТГ, наблюдается повышенная распространенность необратимых осложнений акромегалии, таких как артропатия, долихоколон и аденоматозные полипы толстой кишки [9].
Артропатия развивается, прежде всего, из-за нарушенного гомеостаза матрикса суставного хряща, который регулируется несколькими факторами роста, и ИФР-1 является наиболее важным стимулятором роста хрящевой ткани [10]. Помимо анаболического действия на нормальный суставной хрящ, ИФР-1 продемонстрировал свою эффективность в восстановлении поврежденного хряща на животных моделях [11].
На ранних стадиях заболевания избыток СТГ и ИФР-1 приводит к увеличению синтеза протеогликана и гликозаминогликана суставными хондроцитами, усилению клеточной репликации [12], способствует росту хрящевой и периартикулярных тканей, увеличению толщины суставного хряща. Разрастания этих тканей приводят к ограничению амплитуды движений в суставе, а гипертрофированные связки вызывают нарушение стабильности сустава. Рентгенологически данная стадия характеризуется расширением суставного пространства и околосуставной гипертрофией мягких тканей. При адекватном биохимическом контроле акромегалии данные изменения могут носить, по крайней мере частично, обратимый характер [5].
Указанные процессы приводят к увеличению капсулы сустава, расширению суставного пространства и, как следствие, изменению нормальной геометрии сустава, что в последующем способствует повторным внутрисуставным микротравмам и избыточным репаративным реакциям с образованием субхондральных кист, остеофитов, приводящих к ухудшению функционального состояния сустава. Рентгенологические изменения на этой стадии характеризуются сужением суставных пространств и другими дегенеративными изменениями. На данном этапе артропатия имеет схожие морфологические проявления с остеоартритом и становится необратимой, при этом достижение нормального уровня ИФР-1 будет иметь небольшую эффективность в улучшении клинического статуса [13].
На сегодняшний день дискутабельным остается вопрос: является ли регрессия размеров суставного пространства признаком остеоартрита или отражением продолжающейся нормализации гипертрофированного хряща после индукции ремиссии. В некоторых краткосрочных ультразвуковых исследованиях показано сужение суставной щели после достижения биохимического контроля акромегалии [14].
В целом при акромегалии рентгенографическая картина характеризуется наличием выраженного остеофитоза, часто в сочетании с нормальной или даже расширенной суставной щелью (рис. 1) [15]. Некоторые исследователи принципиально выделяют два рентгенологических типа артропатии: остеофитоз в сочетании с сохраненной или расширенной суставной щелью и, более редкий, с наличием или отсутствием остеофитов и сужением суставной щели. В настоящее время процесс сужения суставной щели при акромегалии до конца не изучен, и неизвестно, является ли данный рентгенографический признак конечной стадией акромегалической артропатии, когда избыток СТГ/ИФР-1 превысил некий критический порог, или отдельной ее формой [16].
Рис. 1. Расширение суставной щели на фоне выраженного остеофитоза у больного акромегалией 1947 г.р.
ПОРАЖЕНИЕ ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ СУСТАВОВ
Для акромегалии характерно поражение как крупных, так и мелких периферических суставов. Наиболее часто поражаются суставы нижних конечностей (коленный и тазобедренный). Распространенность клинического и рентгенологического поражения тазобедренного сустава, мелких суставов кистей и коленного сустава достигает 80%.
Kropf и соавт. обследовали 71 пациента с акромегалией, выделив две группы по тяжести течения артропатии в зависимости от наличия превышения нормы уровня СТГ и ИФР-1 (21 мужчина (29,5%) и 50 женщин (70,5%) со средним возрастом 49,5 ± 14,5 лет). Оценивалось поражение коленных, тазобедренных и плечевых суставов. Артропатия наблюдалась у 40 пациентов (56%), была отмечена статистически значимая связь артропатии с увеличением индекса массы тела (ИМТ), возрастом на момент постановки диагноза акромегалии и женским полом, которые, в свою очередь, признаны факторами риска развития остеоартрита. Не было обнаружено связи между наличием артропатии и концентрацией СТГ и ИФР-1 в крови, а также длительностью существования высоких показателей СТГ и ИФР-1 до начала лечения акромегалии. Более тяжелая артропатия развивалась при более высоком ИМТ и более низком уровне ИФР-1 [17].
Примечательно, что пациенты с акромегалией в целом имеют меньшее снижение функциональной активности за счет гипертрофированного суставного хряща, чем пациенты с первичным генерализованным остеоартритом, несмотря на бо̀льшую распространенность и выраженность остеофитов [15]. Отмечено более частое выявление по данным рентгенографии хондрокальциноза, однако частота приступов псевдоподагры соответствует общепопуляционной. Следует отметить, что в случае, если акромегалия является составляющим компонентом синдрома множественных эндокринных неоплазий 1 типа (МЭН-1), наличие хондрокальциноза и псевдоподагрических приступов может быть также обусловлено первичным гиперпаратиреозом, встречающимся в ~90% случаев МЭН-1 [18].
В исследовании Claessen и соавт. оценивались МР-изменения коленного сустава для изучения структурных особенностей акромегалической артропатии по сравнению с первичным остеоартритом (ОА). В это исследование были включены 10 пациентов с активной акромегалией, 16 пациентов с биологической ремиссией акромегалии и 25 пациентов с первичным ОА. У пациентов с акромегалией наблюдались бо̀льшая толщина суставного хряща, меньшее количество субхондральных кист и менее выраженный отек костного мозга. Отмечена бо̀льшая толщина хряща у пациентов с активной акромегалией, чем у пациентов в ремиссии [19].
Пациенты с акромегалией имеют лучшие показатели индекса WOMAC (отражает выраженность боли, скованности и функциональных нарушений), чем пациенты с первичным ОА, несмотря на выраженный остеофитоз, что, вероятно, обусловлено сохранением нормальных размеров суставной щели пораженных суставов. Отмечена меньшая потребность в эндопротезировании суставов в целом, и особенно тазобедренного сустава, чем у пациентов с первичным ОА [15].
Дефигурация периферических суставов чаще всего обусловлена утолщением синовиальной оболочки и периартикулярных тканей, а не наличием выпота [20]. В отсутствие специфической системы классификации для акромегалической артропатии предлагается использование классификационных критериев OARSI (Международного общества по изучению остеоартроза) ввиду возможности раздельного учета наличия остеофитов и сужения суставной щели (ССЩ) [15]. Однако важным ограничением этих неспецифических классификаций является отсутствие в них признака, с наибольшей вероятностью отражающего тяжесть акромегалической артропатии, – расширения суставной щели.
Nezu и коллеги проанализировали влияние трансназальной аденомэктомии (ТНАЭ) на течение периферической артропатии у 16 пациентов с акромегалией (68,9% женщин, средний возраст 58 лет) с помощью МРТ коленного сустава. Первоначально утолщение синовиальной оболочки, отек костного мозга, повреждение связок и мениска были выявлены у 22,7%, 22,7%, 4,7% и 59,1% пациентов соответственно. Через 2 мес после оперативного лечения отмечено уменьшение болевого синдрома в коленном суставе, у 66,7% уменьшились выраженность утолщения синовиальной оболочки и отек костного мозга, однако не изменялась структура ранее поврежденного мениска [21]. Отсутствие улучшения МР-картины мениска может быть одной из причин сохранения боли и прогрессирования поражения коленного сустава после достижения ремиссии [22]. Однако данное исследование ограничено небольшим количеством пациентов и коротким интервалом динамической оценки.
ССЩ ассоциируется с более частым наличием жалоб как со стороны коленного, так и тазобедренного сустава [15]. По данным исследования Claessen и колл., встречаемость ССЩ при акромегалии составляет 10–15% [23]. В тазобедренном суставе активность акромегалии (более высокие уровни СТГ/ИФР-1 при постановке диагноза) положительно коррелировала с ССЩ, послеоперационное улучшение достигалось реже. Таким образом, ось СТГ/ИФР-1, вероятно, играет роль не только на ранней, но и на поздней стадии акромегалической артропатии. Однако в коленном суставе выраженность ССЩ была ассоциирована с хирургическим вмешательством, например, менискэктомией, но не с активностью акромегалии.
Высокая распространенность ССЩ у пожилых пациентов и женщин согласуется с предыдущими наблюдениями по первичному ОА. Хорошо известно, что дисплазии суставов, переломы суставных поверхностей, разрывы менисков и повреждения связок увеличивают нестабильность суставов, а также часто предшествуют развитию ОА [24], поэтому связь ССЩ в коленном суставе с предшествующим избытком СТГ сомнительна.
Интересным наблюдением является высокая распространенность ССЩ у пациентов, получавших АС, в отличие от относительно низкой распространенности у пациентов, достигших ремиссии после ТНАЭ. Данная корреляция прослеживались только для тазобедренного сустава. Длительность лечения АС была ассоциирована с выраженностью сужения щели и, особенно, остеофитозом. Данное явление может быть объяснено, во-первых, более тяжелым течением заболевания у пациентов, получавших АС, так как во время их применения могут сохраняться незначительные превышения секреции СТГ и ИФР-1 [25]. Так, сообщалось о менее благоприятном исходе у пациентов, получавших АС, в отношении качества жизни и диастолической функции сердца [26]. С другой стороны, АС, вероятно, могут оказывать прямое, независимое от ИФР-1 влияние на структуру сустава. Имеются данные о прямом ингибирующем локальном воздействии соматостатина на хрящ [27], и, кроме того, соматостатиновые рецепторы (СР) обнаружены на остеобластах [28]. Предполагается, что у некоторых пациентов терапия АС может оказывать эффект только на ИФР-1, в то время как влияние СТГ на хрящ сохраняется. Однако, согласно результатам немногочисленных исследований, на фоне терапии пэгвисомантом, который исключает влияние СТГ на суставной хрящ, не выявлено улучшения суставного синдрома.
Так, в рамках наблюдательного немецкого исследования (GPOS) у 131 пациента с акромегалией на фоне терапии пэгвисомантом в течение 1 года (средняя доза 16,5±8,7 мг/сут) показано отсутствие уменьшения суставной боли, согласно результатам опросника «Patient-Assessed Acromegaly Symptom Questionnaire» (PASQ) [29]. Исследование Neggers и колл. также не показало динамики суставной боли по PASQ в течение 32 нед на фоне терапии пэгвисомантом в дозе 40 мг/сут у 20 больных с достижением биохимического контроля акромегалии [30].
Для оценки степени утолщения хряща и мониторинга эффективности лечения АС может быть полезно УЗИ суставов. Анализ, проведенный у пациентов с неактивной акромегалией в течение 2 лет, показал, что длительный период лечения улучшает течение артропатии коленных суставов. Так, подавление циркулирующих уровней СТГ и ИФР-1 на фоне 12-месячной терапии октреотидом пролонгированного действия сопровождалось значительным уменьшением толщины суставного хряща как несущих, так и не несущих суставов независимо от продолжительности заболевания. Снижение уровней СТГ и ИФР-1 коррелирует с ССЩ лучезапястного и коленного сустава [14]. Терапия октреотидом короткого действия в дозе 0,3–0,6 мг/сут в течение 6 мес значительно снижала толщину суставного хряща в плечевом, лучезапястном и левом коленном суставах [31], а 12-месячное лечение ланреотидом привело к значительному сужению суставной щели как опорных, так и не опорных суставов [32]. Тем не менее ни в одном исследовании не наблюдалось полного регресса утолщения суставного хряща.
Характерные рентгенологические изменения при акромегалической артропатии сохраняются у большинства пациентов и после достижения биохимического контроля заболевания [6]. Вместе с тем у меньшей части пациентов отмечаются противоположные изменения (ССЩ) [23] с более выраженными суставными симптомами и бо́льшим стажем акромегалии. Несмотря на длительный биохимический контроль заболевания, более чем у 70% пациентов остеофитоз прогрессирует [33]. Таким образом, фенотип акромегалической артропатии с CCЩ встречается значительно реже. Пациенты с ССЩ имеют больше суставных жалоб, чем пациенты с нормальным или увеличенным размером суставной щели [34].
ПОРАЖЕНИЕ ОСЕВОГО СКЕЛЕТА
Боль в спине является частым симптомом акромегалии и присутствует примерно у 50% пациентов [35]. По данным клинического и рентгенологического обследования, аксиальная артропатия диагностируется у около 60% на момент постановки диагноза акромегалии [8]. Длительность акромегалии коррелирует с распространенностью поражения осевого скелета. Наиболее частой жалобой являются диффузные тупые боли в поясничной области. Боль не распространяется на нижние конечности, и часто присутствует как в покое, так и при физической нагрузке. При поражении позвоночника, так же как и при поражении периферических суставов, сохраняется нормальный объем движений, что, возможно, обусловлено гипертрофией межпозвоночных дисков, суставных хрящей и растяжением связок [20].
Рентгенологическая картина характеризуется наличием остеофитов, особенно в передних отделах тел позвонков, у пациентов с акромегалией часто наблюдается расширение межпозвонкового пространства. Нередко у данных пациентов встречается оссификация передней продольной связки (рис. 2 и 3). Процесс окостенения может полностью захватывать межпозвонковую щель, и иметь одинаковую рентгенологическую картину с диффузным идиопатическим гиперостозом (болезнью Форестье, БФР). При акромегалии данное состояние встречается в 15–20% случаев, с преимущественной локализацией в нижнем грудном и поясничном отделах позвоночника [8]. В популяции БФР наиболее часто ассоциируется с метаболическим синдромом, а также с сахарным диабетом и подагрой [36].
Рис. 2. Обызвествление передней продольной связки и уменьшение дискового пространства у пациента 1954 г.р. с акромегалией.
Рис. 3. Выраженное обызвествление передней продольной связки грудного и поясничного отделов позвоночника преимущественно справа у пациента 1960 г.р. с акромегалией.
В исследовании Scarpa и соавт. [8], которое включало 54 пациента с активной акромегалией (27 мужчин, 27 женщин; возрастной диапазон 21–69 лет) и 54 человека группы контроля, аксиальная артропатия была обнаружена у 28 пациентов (52%) и у 12 в группе контроля (22%). Ограничение подвижности позвоночника наблюдалось у 30 пациентов (56%) и 10 в группе контроля (18%), увеличение диаметра LII позвонка наблюдалось у 34 пациентов (63%) и ни у одного из контрольных пациентов. Сужение и расширение междискового пространства LII – LIII были обнаружены у 20 (37%) и 7 (13%) пациентов соответственно. Диффузный идиопатический гиперостоз скелета был обнаружен у 11 пациентов (20%) и ни у одного из группы контроля. Длительность акромегалии положительно коррелировала с высотой тела LII или размером межпозвонкового пространства. Тяжесть БФР коррелировала с базальным и пиковым уровнями глюкозы после перорального глюкозотолерантного теста, но не с длительностью и тяжестью акромегалии.
Отсутствие значимой корреляции между наличием артропатии и возрастом пациентов, возрастом начала акромегалии, а также уровнями СТГ и ИФР-1 позволяет предположить, что поражение позвоночника может иметь гормон-независимый характер. Однако положительная корреляция между размером междискового пространства и высотой тела позвонка с продолжительностью заболевания, а также переднезадним диаметром тела позвонка может говорить о том, что хроническое воздействие повышенного СТГ и ИФР-1 влияет на физиологический баланс позвоночника, вызывая непропорциональное увеличение диаметра позвонков и рост тканей диска. Данные изменения в итоге могут вызвать нарушение трофики как хряща, так и суставного диска, приводя к дегенерации мягких тканей [37].
Таким образом, несколько факторов могут способствовать возникновению аксиальной артропатии при акромегалии, каждый из которых имеет особое значение, но сам по себе недостаточен в качестве обязательного маркера ее развития. Эндокринные факторы, такие как степень и продолжительность воздействия избытка СТГ и ИФР-1, вероятно, действуют в совокупности с местными нарушениями биомеханики суставов. Обусловленное взаимодействием множества факторов и индивидуальных анатомических характеристик поражение позвоночника у пациентов с акромегалией характеризуется вариабельностью, включая формы преимущественно функциональные и, следовательно, потенциально обратимые [38] и формы, характеризуемые серьезными морфологическими и структурными изменениями, с неблагоприятным прогнозом в плане регресса после достижения ремиссии акромегалии.
Остеопороз и патологические переломы. Помимо артропатии, больные акромегалией (как активной, так и контролируемой) чаще подвержены переломам позвонков, хотя ранее считалось, что данные пациенты имеют низкий риск развития остеопороза, поскольку минеральная плотность кости не снижается и даже повышается в результате анаболического действия СТГ и ИФР-1 [39]. Однако из-за вышеупомянутых структурных изменений позвоночника результаты денситометрии могут быть завышены [40]. Наиболее часто имеют место патологические переломы в грудном отделе позвоночника [16].
Два независимых проспективных исследования показали, что пациенты с акромегалией имеют высокий риск переломов тел позвонков [16, 41]. Переломы позвонков были отмечены у 42% пациентов при 3-летнем периоде наблюдения, их распространенность зависела от длительности активной фазы заболевания.
Высокая распространенность переломов позвонков отмечена у женщин в постменопаузе и у мужчин с акромегалией, вне зависимости от показателей минеральной плотности костной ткани (МПК). Частота переломов позвонков была ассоциирована с активностью акромегалии и наличием таких нарушений, как гипогонадизм и сахарный диабет [42, 43]. Считается, что избыток СТГ воздействует на качество костной ткани, а не на объем [39]. Примечательно преимущественное анаболическое влияние СТГ на кортикальную костную ткань, тогда как трабекулярная микроархитектоника, напротив, ухудшается под действием избыточной концентрации СТГ [44]. Не выявлено корреляции между длительностью поддержания нормального уровня СТГ и ИФР-1 и МПК, а также маркерами костного обмена. По результатам исследований, повторные переломы позвонков наблюдались у 20% пациентов с медикаментозной или хирургически-контролируемой ремиссией акромегалии [45].
Уровень половых гормонов пациентов также влияет на МПК. Нередко встречающийся у данных пациентов гипогонадизм способствует снижению МПК преимущественно в поясничном отделе позвоночника [46], в то время как влияние на шейку бедра менее очевидно [42]. Следует отметить, что нейрохирургическое и радиохирургическое лечение может привести к развитию гипопитуитаризма, что может повлиять на минеральную плотность и архитектонику костной ткани [47].
Ряд авторов предлагают проводить боковое рентгенологическое исследование грудного и поясничного отдела позвоночника в момент постановки диагноза и при динамическом наблюдением с интервалом 12–24 мес для выявления переломов позвонков даже при условии достижения биохимической ремиссии [45]. Для точного выявления переломов позвонков целесообразно использовать радиологический морфометрический подход [48].
АУТОИММУННАЯ РЕВМАТИЧЕСКАЯ ПАТОЛОГИЯ ПРИ АКРОМЕГАЛИИ
Боль в суставах является преобладающим симптомом при акромегалии, как правило, ассоциирована с физической активностью и носит преходящий характер [20]. Припухание суставов и скованность могут быть симптомами как акромегалии, так и ревматического заболевания. Боль после отдыха может иметь место у 20% пациентов с акромегалией [35]. По результатам исследований отмечена более редкая встречаемость ревматической патологии аутоиммунного характера у пациентов с акромегалией в сравнении с общей популяцией [49].
В литературе встречается ряд описаний клинических случаев сочетания акромегалической артропатии и ревматического заболевания, подчеркивая необходимость дифференциальной диагностики данных состояний, а также выявление их сочетания. Ozcakar и соавт. [50] представили 63-летнего пациента с сочетанием серопозитивного ревматоидного артрита (РА), диагностированного через 18 лет от начала акромегалии и акромегалической артропатии. В другом обзоре сообщается о двух пациентах с жалобами на двустороннюю симметричную боль, отечность и утреннюю скованность в суставах кистей после радикального достижения ремиссии акромегалии. После лабораторного исключения рецидива акромегалии был диагностирован РА, суставные симптомы регрессировали после назначения базисной противовоспалительной терапии [51]. Read и колл. [52] сообщили о 57-летней женщине с серопозитивным РА, суставной синдром при котором изначально рассматривался как проявления акромегалии на протяжении 12 лет, акцентируется внимание на том, что гиперпродукция СТГ при акромегалии может замедлять катаболические изменения хрящевой и костной ткани при РА. Имеется описание РА у пациентки 70-летнего возраста с сохранением болей в суставах и утренней скованности после оперативного лечения акромегалии, симптомы также регрессировали после назначения метотрексата [53].
Описаны и случаи ведения пациентов с недиагностированной акромегалической артропатией как ревматического заболевания. В отчете Nachtigall первыми симптомами акромегалии были артрит и головная боль, проводилось лечение гидроксихлорохином и глюкокортикоидами в течение четырех лет с диагнозом РА при сохранении суставных симптомов. В последующем обнаружена макроаденома гипофиза, пациент перенес транссфеноидальную аденомэктомию, которая привела к уменьшению боли в суставах и головной боли [54].
Обширное исследование ревматических заболеваний у пациентов с акромегалией было выполнено Podgorski и др. Серопозитивный РА был зарегистрирован у одного из 45 пациентов, у двух пациентов была ревматическая полимиалгия, и у одного пациента – палиндромный ревматизм [35].
В исследовании Oruk и соавт. [49] был сделан акцент на ревматические заболевания у пациентов с акромегалией, получавших АС. Акромегалическая артропатия отмечалась у 62,5% пациентов, БФ – у шести пациентов (15%). По результатам лабораторных исследований выявлено повышение титра антинуклеарного фактора у 4 пациентов (3 нуклеолярного и 1 гомогенного типа свечения), позитивность ревматоидного фактора у четырех, а также наличие антител к циклическому цитруллинированному пептиду у одного пациента. Диагнозы РА, анкилозирующий спондилит и недифференцированное заболевание соединительной ткани были поставлены 3 из 40 пациентов. На фоне соответствующего лечения отмечалась регрессия симптоматики.
Данные исследования показывают, что суставные жалобы у пациентов с акромегалией чаще вызваны акромегалической артропатией. Кроме того, у отдельных пациентов с акромегалией могут выявляться сопутствующие ревматические заболевания, которые требует дифференциальной диагностики в рамках суставного синдрома.
Синдром Рейно (СР) характеризуется преходящими эпизодами вазоспазма пальцев кистей под действием холодной температуры или эмоционального стресса. Данное клиническое состояние проявляется последовательными изменениями окраски кожи пальцев кистей и/или стоп, которые отражают разные фазы состояния: побеление (вазоконстрикция), посинение (гипоксия) и покраснение (реактивная гиперемия по завершении вазоспазма), так называемый трехфазный СР. При акромегалии СР встречается примерно в 1/3 случаев [55]. Основное место в дифференциальной диагностике СР отводится капилляроскопии ногтевого ложа, которая позволяет выявить структурные изменения капилляров, характерные для системных заболеваний соединительной ткани (в первую очередь для системной склеродермии) [56]. По данным исследований с использованием капилляроскопии, продемонстрировано уменьшение длины и количества капилляров у пациентов с активной фазой акромегалии, а также увеличение числа извитых капилляров по сравнению с пациентами в ремиссии и группой контроля. Эти изменения коррелируют с активностью заболевания, являются частично обратимыми, присутствуют как у пациентов с диабетом и без диабета, так и у пациентов с артериальной гипертензией и нормальным артериальным давлением [57]. Данные о динамике течения СР после аденомэктомии в современной литературе отсутствуют.
Помимо указанных состояний, следует отметить, что при акромегалии встречается синдром запястного (карпального) канала (30–50% пациентов), часто он бывает двусторонним. Компрессия и гипертрофия срединного нерва является патогенетической основой данного состояния и приводит к характерной клинической картине синдрома в виде неврологической симптоматики и в последующем атрофии ладонных мышц. В исследовании Миллера и колл. 58 пациентам с акромегалией 17,2% ранее проводилась кистевая туннельная декомпрессия и 39,7% имели признаки данного состояния при постановке диагноза [58]. Субклинический вариант, характеризующийся только изменениями по результатам нейрографии, имел место у 81% пациентов. Несколько исследований подтвердили, что улучшение симптомов происходит при снижении секреции СТГ после радикального лечения: в исследовании Kameyama после аденомэктомии или лучевой терапии нервная проводимость нормализовалась у 26% пациентов [59].
Поскольку при акромегалической артропатии часто наблюдается образование остеофитов без других дегенеративных изменений, формирование выраженных костных разрастаний может привести к синдрому щелкающего пальца, хотя в целом данное состояние при акромегалии встречается редко [60].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, акромегалическая артропатия является прогрессирующим заболеванием суставов, лечение которого сводится не только к достижению ремиссии акромегалии. При вовлечении суставов целесообразно быстрое достижение биохимического контроля акромегалии, предпочтительно путем хирургического лечения. Следует подчеркнуть, что у ряда пациентов с акромегалической артропатией, даже несмотря на биохимическую ремиссию, прогрессирование поражения суставов продолжается. Учитывая общие конечные патогенетические пути и схожие рентгенологические изменения с первичным ОА, вероятно, дальнейшее лечение поражения суставов должно быть аналогичным терапии ОА и включать приём симптоматических препаратов замедленного действия (хондропротекторов), курсовой прием нестероидных противовоспалительных препаратов, локальную поверхностную и инъекционную терапию. Эффективность применения данных препаратов у пациентов с акромегалической артропатией не изучалась и требует проведения дальнейших исследований. Необходимо отметить более высокую распространенность переломов тел позвонков при акромегалии, по сравнению с общей популяцией, при нормальной или повышенной МПК.
Хотя акромегалическая артропатия и дегенеративные поражения суставов часто встречаются у пациентов с акромегалией, системные воспалительные ревматические заболевания тоже могут сосуществовать с акромегалией, особенно у пациентов с сохранением суставных симптомов после достижения биохимической ремиссии основного заболевания. В связи с этим при наличии жалоб со стороны суставов необходима не только дифференциальная диагностика, но и совместное наблюдение таких пациентов эндокринологом и ревматологом.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов в ходе написания данной статьи.
Участие авторов. Все авторы внесли существенный вклад в проведение поисково-аналитической работы и подготовку статьи, прочли и одобрили итоговую версию до публикации.
Список литературы
1. Melmed S. Acromegaly. N Engl J Med. 1990;322(14):966-977. doi: https://doi.org/10.1056/NEJM199004053221405
2. Biermasz NR, Pereira AM, Smit JW, et al. Morbidity after long-term remission for acromegaly: persisting joint-related complaints cause reduced quality of life. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(5):2731-2739. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2004-2297
3. Ben-Shlomo A, Melmed S. Acromegaly. Endocrinol Metab Clin North Am. 2001;30(3):565-583. doi: https://doi.org/10.1016/s0889-8529(05)70202-4
4. Detenbeck LC, Tressler HA, O’Duffy JD, Randall RV. Peripheral joint manifestations of acromegaly. Clin Orthop Relat Res. 1973;(91):119-127. doi: https://doi.org/10.1097/00003086-197303000-00017
5. Killinger Z, Payer J, Lazurova I, et al. Arthropathy in acromegaly. Rheum Dis Clin North Am. 2010;36(4):713-720. doi: https://doi.org/10.1016/j.rdc.2010.09.004
6. Wassenaar MJ, Biermasz NR, van Duinen N, et al. High prevalence of arthropathy, according to the definitions of radiological and clinical osteoarthritis, in patients with long-term cure of acromegaly: a case-control study. Eur J Endocrinol. 2009;160(3):357-365. doi: https://doi.org/10.1530/EJE-08-0845
7. Barkan AL. Acromegalic arthropathy. Pituitary. 2001;4(4):263-264. doi: https://doi.org/10.1023/a:1020754615863
8. Scarpa R, De Brasi D, Pivonello R, et al. Acromegalic axial arthropathy: a clinical case-control study. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(2):598-603. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2003-031283
9. Wassenaar MJ, Biermasz NR, Pereira AM, et al. The exon-3 deleted growth hormone receptor polymorphism predisposes to long-term complications of acromegaly. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(12):4671-4678. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2009-1172
10. Fortier LA, Mohammed HO, Lust G, Nixon AJ. Insulin-like growth factor-I enhances cell-based repair of articular cartilage. J Bone Joint Surg Br. 2002;84(2):276-288. doi: https://doi.org/10.1302/0301-620x.84b2.11167
11. Miller RE, Grodzinsky AJ, Cummings K, et al. Intraarticular injection of heparin-binding insulin-like growth factor 1 sustains delivery of insulin-like growth factor 1 to cartilage through binding to chondroitin sulfate. Arthritis Rheum. 2010;62(12):3686-3694. doi: https://doi.org/10.1002/art.27709
12. Barkan A. Acromegalic arthropathy and sleep apnea. J Endocrinol. 1997;155 Suppl 1:S41–S44.
13. Chipman JJ, Attanasio AF, Birkett MA, et al. The safety profile of GH replacement therapy in adults. Clin Endocrinol (Oxf). 1997;46(4):473-481. doi: https://doi.org/10.1046/j.1365-2265.1997.1660984.x
14. Colao A, Cannavo S, Marzullo P, et al. Twelve months of treatment with octreotide-LAR reduces joint thickness in acromegaly. Eur J Endocrinol. 2003;148(1):31-38. doi: https://doi.org/10.1530/eje.0.1480031
15. Wassenaar MJ, Biermasz NR, Bijsterbosch J, et al. Arthropathy in long-term cured acromegaly is characterised by osteophytes without joint space narrowing: a comparison with generalised osteoarthritis. Ann Rheum Dis. 2011;70(2):320-325. doi: https://doi.org/10.1136/ard.2010.131698
16. Claessen KM, Kroon HM, Pereira AM, et al. Progression of vertebral fractures despite long-term biochemical control of acromegaly: a prospective follow-up study. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(12):4808-4815. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2013-2695
17. Kropf LL, Madeira M, Vieira Neto L, et al. Functional evaluation of the joints in acromegalic patients and associated factors. Clin Rheumatol. 2013;32(7):991-998. doi: https://doi.org/10.1007/s10067-013-2219-1
18. Мокрышева Н.Г., Еремкина А.К., Мирная С.С., и др. Патологические изменения в суставах и мышцах при первичном гиперпаратиреозе. // Остеопороз и остеопатии. — 2018. — Т. 21. — №4. — С. 10-18. [Mokrysheva NG, Eremkina AK, Mirnaya SS, et al. Joint and muscle involvement in primary hyperparathyroidism. Osteoporosis and bone diseases. 2018;21(4):10-18. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.14341/osteo9783
19. Claessen K, Canete AN, de Bruin PW, et al. Acromegalic arthropathy in various stages of the disease: an MRI study. Eur J Endocrinol. 2017;176(6):779-790. doi: https://doi.org/10.1530/EJE-16-1073
20. Bluestone R, Bywaters EG, Hartog M, et al. Acromegalic arthropathy. Ann Rheum Dis. 1971;30(3):243-258. doi: https://doi.org/10.1136/ard.30.3.243
21. Nezu M, Kudo M, Morimoto R, et al. Effects of surgical treatment for acromegaly on knee MRI structural features. Endocr J. 2018;65(10):991-999. doi: https://doi.org/10.1507/endocrj.EJ18-0108
22. Wassenaar MJ, Biermasz NR, Kloppenburg M, et al. Clinical osteoarthritis predicts physical and psychological QoL in acromegaly patients. Growth Horm IGF Res. 2010;20(3):226-233. doi: https://doi.org/10.1016/j.ghir.2010.02.003
23. Claessen KM, Kloppenburg M, Kroon HM, et al. Two phenotypes of arthropathy in long-term controlled acromegaly? A comparison between patients with and without joint space narrowing (JSN). Growth Horm IGF Res. 2013;23(5):159-164. doi: https://doi.org/10.1016/j.ghir.2013.05.003
24. Felson DT, Lawrence RC, Dieppe PA, et al. Osteoarthritis: new insights. Part 1: the disease and its risk factors. Ann Intern Med. 2000;133(8):635-646. doi: https://doi.org/10.7326/0003-4819-133-8-200010170-00016
25. Biermasz NR, Pereira AM, Frolich M, et al. Octreotide represses secretory-burst mass and nonpulsatile secretion but does not restore event frequency or orderly GH secretion in acromegaly. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2004;286(1):E25-30. doi: https://doi.org/10.1152/ajpendo.00230.2003
26. van Thiel SW, Bax JJ, Biermasz NR, et al. Persistent diastolic dysfunction despite successful long-term octreotide treatment in acromegaly. Eur J Endocrinol. 2005;153(2):231-238. doi: https://doi.org/10.1530/eje.1.01955
27. Weiss RE, Reddi AH, Nimni ME. Somatostatin can locally inhibit proliferation and differentiation of cartilage and bone precursor cells. Calcif Tissue Int. 1981;33(4):425-430. doi: https://doi.org/10.1007/bf02409466
28. Zapf J, Gosteli-Peter M, Weckbecker G, et al. The somatostatin analog octreotide inhibits GH-stimulated, but not IGF-I-stimulated, bone growth in hypophysectomized rats. Endocrinology. 2002;143(8):2944-2952. doi: https://doi.org/10.1210/endo.143.8.8970
29. Sievers C, Brubach K, Saller B, et al. Change of symptoms and perceived health in acromegalic patients on pegvisomant therapy: a retrospective cohort study within the German Pegvisomant Observational Study (GPOS). Clin Endocrinol (Oxf). 2010;73(1):89-94. doi: https://doi.org/10.1111/j.1365-2265.2009.03773.x
30. Neggers SJ, van Aken MO, de Herder WW, et al. Quality of life in acromegalic patients during long-term somatostatin analog treatment with and without pegvisomant. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(10):3853-3859. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2008-0669
31. Colao A, Marzullo P, Vallone G, et al. Reversibility of joint thickening in acromegalic patients: an ultrasonography study. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83(6):2121-2125. doi: https://doi.org/10.1210/jcem.83.6.4865
32. Colao A, Marzullo P, Vallone G, et al. Ultrasonographic evidence of joint thickening reversibility in acromegalic patients treated with lanreotide for 12 months. Clin Endocrinol (Oxf). 1999;51(5):611-618. doi: https://doi.org/10.1046/j.1365-2265.1999.00851.x
33. Claessen KM, Ramautar SR, Pereira AM, et al. Progression of acromegalic arthropathy despite long-term biochemical control: a prospective, radiological study. Eur J Endocrinol. 2012;167(2):235-244. doi: https://doi.org/10.1530/EJE-12-0147
34. Neggers SJ, van Aken MO, de Herder WW, et al. Quality of life in acromegalic patients during long-term somatostatin analog treatment with and without pegvisomant. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(10):3853-3859. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2008-0669
35. Podgorski M, Robinson B, Weissberger A, et al. Articular manifestations of acromegaly. Aust N Z J Med. 1988;18(1):28-35. doi: https://doi.org/10.1111/j.1445-5994.1988.tb02236.x
36. Colao A, Ferone D, Marzullo P, Lombardi G. Systemic complications of acromegaly: epidemiology, pathogenesis, and management. Endocr Rev. 2004;25(1):102-152. doi: https://doi.org/10.1210/er.2002-0022
37. Colao A, Pivonello R, Scarpa R, et al. The acromegalic arthropathy. J Endocrinol Invest. 2005;28(8 Suppl):24-31.
38. Lacks S, Jacobs RP. Acromegalic arthropathy: a reversible rheumatic disease. J Rheumatol. 1986;13(3):634-636.
39. Mazziotti G, Bianchi A, Bonadonna S, et al. Prevalence of vertebral fractures in men with acromegaly. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(12):4649-4655. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2008-0791
40. Romijn JA. Acromegalic arthropathy: current perspectives. Endocrine. 2013;43(2):245-246. doi: https://doi.org/10.1007/s12020-012-9781-1
41. Mazziotti G, Bianchi A, Porcelli T, et al. Vertebral Fractures in Patients With Acromegaly: A 3-Year Prospective Study. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(8):3402-3410. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2013-1460
42. Padova G, Borzi G, Incorvaia L, et al. Prevalence of osteoporosis and vertebral fractures in acromegalic patients. Clin Cases Miner Bone Metab. 2011;8(3):37-43.
43. Mazziotti G, Gola M, Bianchi A, et al. Influence of diabetes mellitus on vertebral fractures in men with acromegaly. Endocrine. 2011;40(1):102-108. doi: https://doi.org/10.1007/s12020-011-9486-x
44. Madeira M, Neto LV, de Paula Paranhos Neto F, et al. Acromegaly Has a Negative Influence on Trabecular Bone, But Not on Cortical Bone, as Assessed by High-Resolution Peripheral Quantitative Computed Tomography. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(4):1734-1741. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2012-4073
45. Wassenaar MJE, Biermasz NR, Hamdy NAT, et al. High prevalence of vertebral fractures despite normal bone mineral density in patients with long-term controlled acromegaly. Eur J Endocrinol. 2011;164(4):475-483. doi: https://doi.org/10.1530/eje-10-1005
46. Lesse GP, Fraser WD, Farquharson R, et al. Gonadal status is an important determinant of bone density in acromegaly. Clin Endocrinol (Oxf). 1998;48(1):59-65. doi: https://doi.org/10.1046/j.1365-2265.1998.00349.x
47. Mazziotti G, Bianchi A, Bonadonna S, et al. Increased prevalence of radiological spinal deformities in adult patients with GH deficiency: influence of GH replacement therapy. J Bone Miner Res. 2006;21(4):520-528. doi: https://doi.org/10.1359/jbmr.060112
48. Genant HK, Wu CY, van Kuijk C, Nevitt MC. Vertebral fracture assessment using a semiquantitative technique. J Bone Miner Res. 1993;8(9):1137-1148. doi: https://doi.org/10.1002/jbmr.5650080915
49. Oruk G, Tarhan F, Argin M, Ozmen M. Is every joint symptom related to acromegaly? Endocrine. 2013;43(2):404-411. doi: https://doi.org/10.1007/s12020-012-9770-4
50. Ozcakar L, Akinci A, Bal S. A challenging case of rheumatoid arthritis in an acromegalic patient. Rheumatol Int. 2003;23(3):146-148. doi: https://doi.org/10.1007/s00296-002-0280-1
51. Aydin Y, Coskun H, Kir S, et al. Rheumatoid arthritis masquerading as acromegaly recurrence: report of two cases. Rheumatol Int. 2012;32(9):2913-2915. doi: https://doi.org/10.1007/s00296-010-1490-6
52. Read RC, Watt I, Dieppe PA. Rheumatoid arthritis and acromegaly--effect of growth factors on RA? Br J Rheumatol. 1988;27(3):242-243. doi: https://doi.org/10.1093/rheumatology/27.3.242
53. Miyoshi T, Otsuka F, Kawabata T, et al. Manifestation of rheumatoid arthritis after transsphenoidal surgery in a patient with acromegaly. Endocr J. 2006;53(5):621-625. doi: https://doi.org/10.1507/endocrj.k06-043
54. Nachtigall LB. Acromegaly diagnosed in a young woman presenting with headache and arthritis. Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2006;2(10):582-587. doi: https://doi.org/10.1038/ncpendmet0301
55. Chanson P, Salenave S, Kamenicky P, et al. Pituitary tumours: acromegaly. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2009;23(5):555-574. doi: https://doi.org/10.1016/j.beem.2009.05.010
56. Паневин Т.С., Алекперов Р.Т., Мельниченко Г.А. Синдром Рейно в практике эндокринолога. // Ожирение и метаболизм. — 2019. — Т. 16. — №4. (в печати) [Panevin TS, Alekperov RT, Melnichenko GA. Raynaud’s phenomenon in the endocrinologist’s practice. Obesity and metabolism. 2019;16(4) (in press). (In Russ.)] doi: https://doi.org/https://doi.org/10.14341/omet10245
57. Schiavon F, Maffei P, Martini C, et al. Morphologic study of microcirculation in acromegaly by capillaroscopy. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84(9):3151-3155. doi: https://doi.org/10.1210/jcem.84.9.5952
58. Miller A, Doll H, David J, Wass J. Impact of musculoskeletal disease on quality of life in long-standing acromegaly. Eur J Endocrinol. 2008;158(5):587-593. doi: https://doi.org/10.1530/EJE-07-0838
59. Kameyama S, Tanaka R, Hasegawa A, et al. Subclinical carpal tunnel syndrome in acromegaly. Neurol Med Chir (Tokyo). 1993;33(8):547-551. doi: https://doi.org/10.2176/nmc.33.547
60. Tani Y, Tanaka N, Isoya E. Locking of metacarpophalangeal jointsin a patient with acromegaly. Skeletal Radiol.1999;28(11):655-657. doi: https://doi.org/10.1007/s002560050569
Об авторах
Тарас Сергеевич ПаневинРоссия
Людмила Ивановна Алексеева
Россия
д.м.н.
Галина Афанасьевна Мельниченко
Россия
д.м.н., профессор, академик РАН
Дополнительные файлы
|
1. Рис. 1. Расширение суставной щели на фоне выраженного остеофитоза у больного акромегалией 1947 г.р. | |
Тема | ||
Тип | Прочее | |
Посмотреть
(300KB)
|
Метаданные ▾ |
|
2. Рис. 2. Обызвествление передней продольной связки и уменьшение дискового пространства у пациента 1954 г.р. с акромегалией. | |
Тема | ||
Тип | Прочее | |
Посмотреть
(358KB)
|
Метаданные ▾ |
|
3. Рис. 3. Выраженное обызвествление передней продольной связки грудного и поясничного отделов позвоночника преимущественно справа у пациента 1960 г.р. с акромегалией. | |
Тема | ||
Тип | Прочее | |
Посмотреть
(180KB)
|
Метаданные ▾ |
Рецензия
Для цитирования:
Паневин Т.С., Алексеева Л.И., Мельниченко Г.А. Ревматические проявления акромегалии. Остеопороз и остеопатии. 2019;22(2):14-22.
For citation:
Panevin T.S., Alekseeva L.I., Melnichenko G.A. Rheumatic manifestations of acromegaly. Osteoporosis and Bone Diseases. 2019;22(2):14-22. (In Russ.)