PATOGENETIChESKIE OSNOVY RAZVITIYa OSTROY FAZY OTVETA NA VNUTRIVENNOE VVEDENIE AZOTSODERZhAShchIKh BISFOSFONATOV

Abstract


Остеопороз - системное заболевание скелета, характеризующееся снижением костной массы и нарушением микроархитектоники костной ткани, которые приводят к повышению хрупкости костей. На сегодняшний день разработаны лекарственные средства класса бисфосфонатов с антирезорбтивным потенциалом различной степени выраженности Необходимость длительного (3-5 лет) и регулярного приема препаратов для обеспечения адекватной эффективности терапии ассоциирована с низкой приверженностью к лечению. С целью повышения приверженности терапии разработаны внутривенные формы бисфосфонатов (ибандронат, золедроновая кислота), позволяющие уменьшить кратность использования до 1 раза в 3-12 месяцев. Развитие нежелательные явлений (симптомов реакции острой фазы) после внутривенного введения антирезорбтивных препаратов способствует появлению некой настороженности со стороны пациента и нежеланию в дальнейшем использовать бисфосфонаты. Последние международные исследования расширили понимание плейотропного действия и раскрыли патогенетические механизмы развития симптомов реакции острой фазы в ответ на использование бисфосфонатов при лечении остеопороза.

Full Text

Постменопаузальный остеопороз (ПМО)- системное заболевание скелета, характеризующееся снижением костной массы и нарушением микроархитектоники костной ткани, которые приводят к повышению хрупкости костей, являясь одной из социальных проблем в развитых странах мира [1]. Частота заболеваемости данным заболеванием увеличивается с возрастом, а связанные с ним осложнения растут с увеличением продолжительности жизни [2]. Особенно остро эти проблемы актуальны для женщин и определяются его широкой распространенностью среди населения, многофакторной природой, высокой частотой инвалидиза-ции, а в ряде случаев смертельными исходами [3]. С точки зрения доказательной медицины наиболее эффективными лекарственными средствами терапии ПМО являются бисфосфонаты (БФ) [4]. Несмотря на то, что первые исследования по изучению воздействия БФ на кость были проведены более 30 лет назад, активное применение последних для лечения остеопороза начато только в последние 15 лет. Разработка нескольких поколений препаратов бисфосфонатов с различной антирезорбтивной активностью сделало этот класс соединений перспективным в лечении остеопороза [5]. В результате фармакотерапии БФ можно достигнуть существенного сокращения потерь костной массы, добиться нормализации показателей костного обмена с уменьшением болевого симптома в костях, снижением риска возникновения переломов в среднем на 40-70% и улучшением качества жизни больных [6]. Это класс лекарственных средств (ЛС) создан на основе неорганических пирофосфатов-синтетических производных фосфоновых кислот, которые отличаются наличием в своей химической структуре замены атома кислорода в молекуле пирофосфата на атом углерода -Р-С-Р. Две фос-фонатные группы функционируют в роли «зацепки» в костной ткани и определяют механизм действия бисфосфонатов. Наличие ОН-группы способствует связыванию с поверхностью кости. Кроме того, в структуре боковых цепей бисфос-фонатов имеется два радикала (R1 и R2). R2 облегчает физико-химическое связывание бисфосфонатов с гидроксиапа-титом и определяет биологическое действие ЛС на костные клетки [7]. Совсем недавно был изучен молекулярный механизм действия бисфосфонатов. Он касается ключевого фермента внутриклеточного мевалонатного пути синтеза хо-лестерина-фарнезилдифос фат-синтетазы (FDPS-farnesyl diphosphate synthasе, ФДС), который является мишенью для этих соединений [8]. Азотсодержащие БФ способны ингибировать мевалонатный путь биосинтеза холестерина в остеокластах за счет торможения фермента ФДС. К продуктам метаболизма мевалоната относится не только холестерин, но и специфические низкомолекулярные G-белки семейства Rab, Rac, Rap и Rho (рис.1). Они участвуют в процессах внутриклеточной передачи сигналов, пролиферации, дифференцировки, апоптоза, миграции клеток, регуляции транскрипции генов, в поддержании цитоскелета и в осуществлении защитных реакций костных клеток [9]. Различная способность бисфосфонатов подавлять активность ФДС детерминирована участком R2. При ингибировании бисфосфонатом фермента ФДС эти G-белки не подвергаются посттрансляционной модификации с помощью фарнезилпирофосфата и геранил-пирофосфата. Механизм торможения пренилирования G-белков потенцирует апоптоз остеокластов [10]. Ряд исследователей проанализировали изменения отдельных цитокинов в периферической крови после введения различных азотсодержащих БС (золедронат (Zol), ибандро-нат, алендронат). Через 28-36 часов после инфузии Zol был зафиксирован пик подъема ИЛ-6, ФНО-а и ИФ-у в сыворотке крови. Повышенные значения данных показателей сохранялись в течение 3-5 дней после инфузии [11]. Азотсодержащие БС способны выступать в роли небелкового фосфатного антигена, впрочем, как и энзимы мевалонатного пути синтеза холестерина: изопентил дифосфат, диметилаллил фосфат [12]. Данные химические соединения связываются с рецепторами у,5-Т лимфоцитов, активируя их напрямую [13]. Непрямой механизм активации у,5-Т лимфоцитов связан с тем, что ингибирование ФДС влечет за собой повреждение внутриклеточного синтеза изопреноидных липидов и тормозит пренилирование низкомолекулярных протеинов [14-15]. В 7-дневной культуре человеческой периферической крови in vitro было отмечено достоверное повышение уровня мононуклеарных клеток (у,8-Т лимфоцитов CD3+ популяции). Причем, в крови пациентов, пролеченных золедроно-вой кислотой, уровень Т-лимфоцитов повышался на 59,0%; ибандроновой кислотой - 37,1%; алендронатом - 46,2%; клодронатом- 4,5%. Т-лимфоциты несут ответственность за осуществление антибактериального, противопаразитар-ного, противо-опухолевого защитного эффекта. Поэтому активация Т-лимфоцитов азотсодержащими бисфосфонатами является проявлением их иммуномодулирующего действия (рис.2) [16],(табл.1)[17]. 30 № 1/2014 ОСТЕОПОРОЗ И ОСТЕОПАТИИ обзоры литературы Dunford et al. исследовали способность бисфосфонатов ингибировать ФДС in vitro, используя гомогенаты J774 макрофагов и рекомбинантную человеческую ФДС. Результаты исследования демонстрируют 70-кратную разницу в силе действия между памидронатом и золедроновой кислотой. Различия в антирезорбтивной активности среди БФ были выше in vivo (300-кратное различие между памидронатом и золедроновой кислотой). Ингибирующая активность бисфосфонатов на ФДС тесно связана с их антирезорбтивным действием. Dunford et al. показали достоверную корреляцию между антирезорбтивным действием бисфосфонатов и их способностью ингибировать ФДС (r = 0.95, P. < 0.0001; Spearman’s rho correlation) [18]. Кроме того, подавление активности ФДС способствует накоплению продуктов промежуточного метаболизма изо-преноидов в мевалонатном пути биосинтеза холестерина. К ним относятся изопентилдифосфат и геранилдифосфат. Именно они опосредуют развитие постинфузионной реакции в ответ на введение азотсодержащих бисфосфонатов [10]. В многоцентровом рандомизированном, двойном-сле-пом, плацебоконтралируемом исследовании HORIZON PFT с участием 3889 женщин с постменопаузальным остеопоро-зом были подробно проанализированы симптомы реакции острой фазы (РОФ) после внутривенного введения золедроновой кислоты в течение 36 месяцев. Для удобства все симптомы РОФ были условно разделены на 5 групп: 1. Гипертермия: лихорадка, прилив холодный, прилив горячий. 2.Скелетно-мышечные проявления: отек суставов, локальная скелетно-мышечная боль, распространенная скелетно-мышечная боль, ригидность мышц. 3.Гастроинтестинальные симптомы: боль в животе, анорексия, диарея, тошнота, рвота. 4. Глазные проявления: признаки иридоциклита, боль в глазах. 5.Общие симптомы: слабость, головокружение, отечность, гриппоподобный синдром, головная боль, обморок, вазомоторный ринит, жажда, бессонница [19]. По данным исследования, Таблица 1. после введения золедроно- Сравнение реакции острой фазы,индуцированной различными бисфосфонатами [17] вой киопоты отмэда^^ не желательные реакции острой фазы (РОФ) длительностью обычно не более 3 дней после введения препарата у 801(20,6%) пациентки из группы плацебо (n=3876) и у 1901(48,9%) из группы пациенток, получающих золедро-новую кислоту (n=3889). Наиболее распространенными симптомами были: повышение температуры тела, озноб или приливы жара. На втором месте по частоте развития отмечались боли в костях, мышцах. Реже наблюдались нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, диарея), иридо-циклиты, назофарингиты, отек суставов. Исследователи отмечают, что симптомы РОФ имели преходящий характер и по продолжительности ред- БС Структура Цитокины БОФ ИК Симптомы Клодронат Не содержит атом азот -ИЛ-6, -ИЛ-1, -ФНО-d -СРБ 4ГДК 4макрофаг, -у,0Т л/ц,-тЛ/ц, -НК Не отмечено Ибандронат Содержит атом азота -ИЛ-6, -ИЛ-1, Т ФНО-d -СРБ ТГДК 4макрофаг, Т у,6Т л/ц, Тлимфоциты ТВ-клетки, ТСБ4 Тл/ц, ТСБ8 Тл/ц Иногда лихорадка Памидронат Содержит атом азота ТИЛ-6, -ИЛ-1, Т ФНО-d ТСРБ Тэластаза 4лимфоциты, 4лейкоциты, 4макрофаги,Т у,6Т л/ц, 4CD4 Тл/ц, 4CD8 Тл/ц, 4 НК Иногда лихорадка Золедронат Содержит атом азота ТИЛ-6,Т ФНО-d, -ИФН-у ТСРБ Т у,6Т л/ц Иногда лихорадка рованныи РОФ - реакция острой фазы. Рис. 2. Схематическое изображение аминобисфосфонат-индуцированной реакции острой фазы [16]. ГМГ- КоА Мевалонат Геранилгеранил пирофосфат ФДС -N-БС ZOL, IBA, ALN Фарнезилдифосфат (ФДФ), НМ протеины, необходимые для жизнедеятельности остеокластов Примечание: НМ протеины-низкомолекулярные протеины, БС -бисфосфонаты, ФДС - фарнезилдифосфат-синтаза. Рис. 1. Схема мевалонатного пути синтеза холестерина 31 обзоры литературы № 1/2014 ОСТЕОПОРОЗ И ОСТЕОПАТИИ ко превышали 3 дня. С каждой последующей инфузией уменьшалась их длительность и степень выраженности. Кроме того, авторы рассчитали риски возникновения нежелательных явлений. Оказалось, что основными факторами риска возникновения РОФ являются: молодой возраст, высокие значения ИМТ, азиатская раса, частое использование НПВС. Также РОФ чаще наблюдали у пациентов с остеоартритами и онкологическими заболеваниями в анамнезе. Гораздо реже РОФ развивались у курильщиков, пациентов с сахарным диабетом, у людей, ранее принимающих бис-фосфонаты [19]. В городе Сидней, в педиатрическом институте эндокринологии и диабета проведено ретроспективное исследование, посвященное изучению эффективности и безопасности терапии золедроновой кислотой различных остеопатий у 68 детей в возрасте от 2,2 до 18 лет. Было проанализировано несколько режимов терапии от 0,0125 мг/кг до 0,05 мг/кг каждые 6 месяцев. Следует отметить, что режим для взрослого человека составляет в среднем 0,06 мг/кг. Костная патология включала аваскулярный некроз костной ткани на фоне дерматомиозитов, болезни Крона, остеопороз на фоне длительного использования стероидов, иммобилизации, псевдоартрозов и т.д. Исходно проводили забор крови на общий кальций, креатинин, витамин Д3, паратиреоидный гормон, С-реактивный белок. Измеряли рост, вес, ИМТ (индекс массы тела), ППТ (общая площадь поверхности тела), мышечную массу, массу жировой ткани. Данный скрининг проводили в течение 48-72 часов после каждой инфузии. Часть детей предварительно и в течение 3 дней после ин-фузии получали препараты кальция 2 грамма и 5000 Ед эргокальцитриола. У 42% детей после инфузии золедроно-вой кислоты в дозе 0,0125 мг/кг отмечали гипокальциемию (<2,1 ммоль/л) и у 74% в дозе 0,025 мг/кг. Соответственно, в группе детей, предварительно принимающих кальций и витамин Д, случаи гипокальциемии были крайне редкими (p<0,05). Через 48 часов после инфузии у 77% детей отмечались гриппоподобные симптомы. У 68%-боли в мышцах и костях, у 52%- лихорадка, у 35%-тошнота и рвота, у 17%-головная боль. В 16% случаев отмечались парестезии на фоне гипокальциемии. Все симптомы не имели тяжелого течения. Средняя продолжительность симптомов составила 24 часа. Частота гриппоподобных симптомов превалировала в группе детей, получающих терапию золедроновой кислотой в дозе 0,05 мг/кг, в сравнении с минимальным режимом введения-0,0125мг/кг (р<0,05). В группе детей с отмеченными симптомами постдозной реакции было зарегистрировано достоверное повышение уровня С-реактивного белка. Последующие инфузии не сопровождались развитием данных симптомов. Авторы исследования отмечают дозозависимый эффект ZOL на развитие симптомов постдоз-ной реакции, которые носят воспалительный характер [20]. Другие исследования продемонстрировали взаимосвязь сывороточных концентраций витамина Д и риска развития симптомов п реакции острой фазы. В одном из них 90 женщинам в возрасте 63,7±10,6 лет проводили антирезорбтив-ную терапию остеопороза золедроновой кислотой. После чего все женщины были рандомизированы в 2 группы: с наличием симптомов реакции острой фазы (РОФ+) и без них (РОФ-). Случаи повышения уровня С-реактивного белка и температуры тела являлись критериями отбора. Сывороточные концентрации витамина Д менее 30 нг/мл регистрировали у 31% пациенток с РОФ+ и у 76% без РОФ-. Относительный риск возникновения симптомов РОФ у женщин с дефицитом витамина Д составил 5,8 (95%, CI 5,30-6,29; р<0,0002) и 2,38 (95%,CI 1,85-2,81; р<0,028) для женщин с нормальными значениями витамина Д. Уровни витамина в сыворотке крови обратно коррелировали со степенью повышения температуры тела после инфузии золедроновой кислоты (r = -0,64, р<0,0001) и уровнем С-реактивного белка (r = -0,79; р<0,001). Температура тела выше 37,0° С и патологическое повышение значений С-реактивного белка чаще наблюдали у женщин с уровнем витамина Д менее 30 нг/мл. Авторы делают вывод о том, что витамин Д так или иначе вовлечен в иммунологические механизмы развития РОФ после приема бисфосфонатов [21]. Механизм действия азотсодержащих бисфосфонатов имеет сложный многонаправленный характер. Развитие специфической симптоматики в ответ на внутривенное введение бисфосфонатов доказывает вмешательство данных соединений в систему иммунологического ответа и требует проведения направленных исследований в этой области.

About the authors

O V YaKUShEVSKAYa

S V YuRENEVA

References

  1. Лесняк О.М., Беневоленская Л.И. Клинические рекомендации «Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение». - М.: ГЭОТАР-Медиа. - 2009.
  2. Institute for Clinical Systems Improvement (ICSI) Health Care Guideline for Pacients and Families. July 2006.
  3. Green A.D., Colon-Emeric C.S. Does this woman have osteoporosis? // JAMA. - 2004. - № 292 (23). - P. 2890-2900.
  4. American association of endocrinologists (AACE) medical guidelines for the prevenyion and treatment of postmenopausal osteoporosis: 2001 edition, with selected updates for 2003 // Endocr. Prac. - 2003. - Vol. 9, № 6. - P. 544-564.
  5. Black D.M. Presented at: ASBMR 28th Annual Meeting; September 15-19, 2006; Philadelphia, Pa. Abstract 1054.
  6. Brown J.P., Josse R.G. Clinical practice guidelines for the diagnosis and management of osteoporosis in Canada // CMAJ. - 2002. - Vol. 167 (10). - Р. 1-34.
  7. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) #71: Management of osteoporosis: a national clinical guideline. - June 2003. - www.sign.ac.uk.
  8. Lyles K.W., Colon-Emeric C.S., Magaziner J.S. Zoledronic Acid in Reducing Clinical Fructure and Mortality after Hip Fracture // New Engl. J. Med. - 2007. - P. 357.
  9. Manolagas S.C. Birth and death of bone cell: basic regulatory mechanisms and implications for the pathogenesis and treatment of osteoporosis // Endocr. Rev. - 2000. - Vol. 21. - P. 115-137.
  10. Schweitzer D.H., Oostendorp-van de Ruit M. Interleukin-6 and the acute phase response during treatment of patient with Paget's disease with the nitrogen-containing bisphosphonate dimethylaminohydroxypropylidene bisphosphonate // J Bone Miner Res. - 1995. - Vol. 10(6). - P. 956-962.
  11. Olson K., Poznak C. Significance and impact of bisphosphonate-induced acute phase responses // Jour of Oncology Pharmacy Practice. - 2007. - Vol. 13. - P. 223.
  12. Kunzmann V., Bauer E. Stimulation of gammadelta T cells by aminobisphosphotates and induction of antiplasma cell activity in multiple myeloma // Blood. - 2000. - Vol. 96. - P. 384-392.
  13. Bijvoet O.L., Frijlink W.B. Role of the mononuclear phagocyte system? // Arthritis Rheum. - 1980 -Vol. 23(10). P. 1193-1204.
  14. Thompson К., Michael J. Cytosolic Entry of Bisphosphonate Drugs Requires Acidification of Vesicles after Fluid-Phase Endocytosis // Molec Pharm. - 2005. - № 6. - Vol. 69. - P. 1624-32.
  15. Thompson K., Rogers M.J. Statins Prevent Bisphosphonate-Induced γ,δ-T-Cell Proliferation and Activation In Vitro // J Bone and Min Res. - 2004. - № 2. - Vol.19. - P. 278.
  16. Sauty A., Pecherstorfer M., IL-6 and TNF-α levels after bisphosphonate treatment in vitro and in patient with malignancy // Bone. - 1996. - Vol. 18(6). - P. 133-139.
  17. Thiebaud D., Sauty A. An in vitro and in vivo study of cytokines in the acute phase response associated with bisphosphonate // Calcif Tissue Int. - 1997. - Vol. 61(5). - P. 386-392.
  18. Dunford J.E. Molecular targets of the nitrogen containing bisphosphonates: the molecular pharmacology of prenyl synthase inhibition // Curr Pharm Des. - 2010. - Vol. 16(27). - P. 2961-9.
  19. Craig F., Mansoor H., Janet H. Acute phase response and mineral status following low dose intravenous zoledronic acid in children // Bone. - 2007. - № 41. - P. 366-370.
  20. Reid. D., Delmas P. The Addition of Once-Yearly Zoledronic Acid 5 mg to Non-Bisphosphonate Treatment for Osteoporosis Reduce Fractures in Postmenopausal Women: The HORIZON RFT // 19th Annual Meeting. - Orlando, USA. - 2008. - P. 36.
  21. Bertoldo F., Pancheri S., Zenari S. Serum 25-Hydroxyvitamin D levels modulate the acute-phase response associated with the first nitrogen-containing bisphosphonate infusion // JBMR-2010. - № 3 - Vol. 25. P. 447-454.

Statistics

Views

Abstract - 511

PDF (Russian) - 249

Cited-By


PlumX

Dimensions


Copyright (c) 2014 YaKUShEVSKAYa O.V., YuRENEVA S.V.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies