Вторичный и третичный гиперпаратиреоз при хронической болезни почек

АКТУАЛЬНОСТЬ

Хроническая болезнь почек (ХБП) на сегодняшний день рассматривается как общемедицинская, а не только нефрологическая проблема. Заместительная почечная терапия диализом и трансплантация почки считаются взаимно дополняющими методами лечения терминальной стадии ХБП. При ХБП уменьшение количества действующих нефронов вызывает каскад осложнений, включая дефицит витамина D, гиперфосфатемию, изменение функции кальций – чувствительного рецептора (КЧР) околощитовидных желез (ОЩЖ), снижение абсорбции кальция из желудочно-кишечного тракта, увеличение синтеза паратиреоидного гормона (ПТГ) и гипертрофию с гиперплазией клеток ОЩЖ. Гиперплазия включает в себя клеточную трансформацию ОЩЖ с агрессивным ростом и ограничением экспрессии рецепторов к витамину D и КЧР [1, 2].

У большинства пациентов при своевременном начале терапии вторичный гиперпаратиреоз (ВГПТ) удается контролировать диетическими ограничениями по содержанию фосфора и фармакотерапией (фосфат-снижающие препараты, пероральные или парентеральные препараты витамина D, кальцимиметики) [3–5]. Однако, несмотря на достигнутые успехи в консервативном лечении и наличие четко разработанных критериев его назначения и мониторинга, остается когорта пациентов, резистентных к указанной терапии. У этих пациентов, даже после проведения успешной трансплантации почки не происходит нормализация минерально-костных нарушений и наблюдается персистенция гиперпаратиреоза с развитием третичного гиперпаратиреоза с гиперкальциемией и гипофосфатемией. Как было продемонстрировано в крупном обсервационном ретроспективном исследовании после проведения успешной трансплантации почки в течение первого года у 18% пациентов (у 108 из 607) был диагностирован повышенный уровень ПТГ, а у 8% (47) – гиперпаратиреоз сочетался с гиперкальциемией [6]. Эффективным методом лечения резистентного к медикаментозной терапии вторичного и третичного гиперпаратиреоза является паратиреоидэктомия [7]. Представленный случай демонстрирует трудности ведения и необходимости своевременной диагностики минерально-костных нарушений при ХБП и их осложнений. Также он является примером относительно редкого перехода ВГПТ, успешно леченного до пересадки почки, в третичный гиперпаратиреоз (ТГПТ) после аллотрансплантации, что послужило показанием к паратиреоидэктомии

ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ И ОБСУЖДЕНИЕ

В 2009г в ФГБУ Эндокринологический научный центр МЗ РФ обратился пациент М. 1966 г.р. с ХБП 5 стадии, находящийся на заместительной почечной терапии (программный гемодиализ).

На момент обращения пациент жаловался на мышечную слабость, боли в костях и суставах, «скованность» всего тела при движении, кожный зуд.

Из анамнеза известно, что в 1976 г. диагностирована Периодическая болезнь, в 1988 г. – амилоидоз почек (по данным биопсии). В 2006 г. была диагностирована 5 стадия ХБП и начата заместительная почечная терапия программным гемодиализом.

Вышеперечисленные жалобы стали беспокоить с 2008 г., при обследовании диагностированы минеральные и костные нарушения при ХБП: вторичный гиперпаратиреоз с уровнем ПТГ 634 пг/мл. С этого времени нерегулярно получал активные метаболиты витамина D (Альфакальцидол 4 мкг в неделю).

В 2008 г. была произведена аллотрансплантация трупной почки с острым отторжением.

С 2009 г. наблюдалась тенденция к повышению уровня фосфорно-кальциевого произведения.

При обращении проведены лабораторно-инструментальные исследования:

• при УЗИ ОЩЖ выявлены признаки гиперплазии четырех околощитовидных желез: правая верхняя: V=1,08 мм3, правая нижняя: V=0,04 мм3, левая верхняя: V=0,3 мм3, левая нижняя: d=0,6 см;
• на рентгенограммах кистей – признаки обызвествления стенок сосудов 3 ст., и активной резорбции ногтевых фаланг;
• на денситометрии выявлено снижение (по Z-критерию) минеральной плотности костной ткани (МПКТ) в поясничном отделе позвоночника (L1–L4) до -1,1 SD; в проксимальном отделе бедренной кости (Total hip) до -2,2 SD; в шейке бедренной кости (neck) до -2,0 SD, в лучевой кости (Rad 33%) до -4,0 SD.

Данные лабораторного исследования представлены в таб. 1.

Установлен клинический диагноз: минерально-костные нарушения при хронической болезни почек 5 ст. в исходе амилоидоза почек (программный гемодиализ с 2006 г., состояние после трансплантации почки и острого отторжения трансплантата от 2008г): вторичный гиперпаратиреоз с гиперплазией четырех околощитовидных желез, гиперфосфатемия, дефицит витамина D, сниженная минеральная плотность костной ткани смешанного генеза (ХБП, гиперпаратиреоидная) до -4,0 SD по Z-критерию в лучевой кости, субпериостальная резорбция концевых фаланг кистей, внескелетная кальцификация.

Необходимо отметить, что у пациентов с ХБП 3-5D стадий повышенная ломкость костной ткани обусловлена как снижением минеральной плотности, так и нарушением микроархитектоники кости (в том числе и при нормальной, и при повышенной минеральной плотности). Учитывая эти особенности и патофизиологические различия, использование термина «остеопороз» оправдано только на ранних стадиях ХБП, далее снижение минеральной плотности следует трактовать как «минерально-костные нарушения при хронической болезни почек со сниженной минеральной плотностью костной ткани» [8].

На основании проведенного обследования была рекомендована терапия, направленная на:

1. коррекцию вторичного гиперпаратиреоза – цинакальцет 30 мг в день;
2. уменьшение гиперфосфатемии – строгая гипофосфатная диета (до 800 мг в день) и удлинение процедуры программного гемодиализа;
3. поддержание уровня кальциемии в целевом диапазоне в соответствии с Американскими клиническими практическими рекомендации по метаболизму кости и патологии скелета при хронических заболеваниях почек (KDOQI, 2,13–2,37 ммоль/л) – уменьшение концентрации кальция в диализном растворе до 1.25 ммоль/л.

Ежемесячно контролировали уровни ПТГ, сывороточного кальция с альбумином и фосфора.

За период наблюдения:

1. доза цинакальцета была титрована до 60 мг в день;
2. после нормализации уровня фосфора, к терапии был подключен Колекальциферол 50.000 МЕ в неделю для коррекции дефицита витамина D;
3. только после коррекции дефицита витамина D (уровень 36 нг/мл) и при условии нормокальциемии, нормофосфатемии, также уровне ПТГ выше целевого диапазона по KDOQI 2003г (более 300 пг/мл), с целью коррекции ВГПТ к терапии был добавлен альфакальцидол по 1 мкг 3 раза в неделю.

В течение 6 месяцев комплексного лечения отмечалась положительная динамика:

• клинически: уменьшение жалоб, исчезновение кожного зуда;
• лабораторно: уменьшение уровня ПТГ на 60,2%, [Са]х[Р] произведения на 22,03%. Уменьшение маркеров костеообразования (ЩФ, ОК) и костной резорбции (СТх), компенсация дефицита витамина D.
• При инструментальном исследовании:
• на рентгенограммах кистей – уменьшение выраженности обызвествления стенок сосудов до 2 ст., уменьшение признаков резорбции ногтевых фаланг;
• на денситометрии выявлена значительная положительная динамика: в L1–L4 до +5,4%, в Total hip до +6,4%, в neck до +4,9%, в Rad 33% до +9,3%;
• УЗИ ОЩЖ показало обратное развитие гиперплазии трех (!) ОЩЖ, но увеличение в объеме правой верхней ОЩЖ до V =1,89 мм3 (+75%).

Таким образом, достигнута положительная динамика на фоне комплексной терапии. В целом динамика и уровень снижения лабораторных показателей зависит от формы гиперплазии клеток ОЩЖ (диффузная, диффузно-узловая или узловая). При формировании узловой гиперплазии появляется некая резистентность к медикаментозной терапии. По литературным и нашим данным препараты витамина D и цинакальцет снижают активность и подавляют пролиферацию клеток ОЩЖ, уменьшая гиперплазию и объем желез при отсутствии узловой трансформации [9, 10]. На узловую гиперплазию указывают такие суррогатные критерии, как максимальный размер (более 1 см в диаметре) или объем железы (более 0,5 см3) по данным УЗИ [9, 10].

Наш клинический случай показывает, что ОЩЖ, которые исходно имели объем менее 1 мм3 подверглись регрессу и при контрольном исследовании не выявлялись, а железа с объемом более 1 мм3, наоборот, увеличилась.

27.05.2010 г. – проведена повторная аллотрансплантация трупной почки. Функция трансплантата была первичной, индукционная иммуносупрессивная терапия включала введение базиликсимаба в дозе 40 мг, базисная – ингибитор кальцинейрина (такролимус в начальной дозе 0,13–0,18 мг/кг/сут, далее под контролем концентрации препарата в плазме), препарат группы микофенолатов (1,0–1,5 г/сут), преднизолон (30 мг/сут с последующим снижением дозы до поддерживающей – 5–10 мг/сут).

После нормализации фосфорно-кальциевого обмена на фоне консервативной терапии связь с пациентом была потеряна. Повторно обратился уже после проведения трансплантации почки в августе 2010 г. Со слов, цинакальцет был отменен сразу после трансплантации, из препаратов, влияющих на фосфорно-кальциевый обмен, получал альфакальцидол 4 мкг в неделю. Данные лабораторного исследования при повторном обращении представлены в табл. 2.

Таблица 1. Данные лабораторного исследования при первичном обращении

Таблица 2. Данные лабораторного исследования при повторном обращении в августе 2010 г.

При УЗИ ОЩЖ – визуализировалась только правая верхняя ОЩЖ, которая увеличилась в объеме до V=2,1 мм3.

Установлен клинический диагноз: Минерально-костные нарушения при ХБП Т1 в исходе амилоидоза почек (программный гемодиализ с 2006 по 2010гг., состояние после трансплантации почки и острого отторжения трансплантата от 2008г, состояние после трансплантаций почки от 27.05.2010 г., функция удовлетворительная): третичный персистирующий гиперпаратиреоз с гиперплазией правой верхней околощитовидной железы, гиперкальциемия, недостаточность витамина D, остеопороз смешанного генеза (ХБП, гиперпаратиреоидный, стероидный) с потерей минеральной плотности костной ткани до -3,4 SD по Z – критерию в лучевой кости.

Таблица 3. Динамика уровней ПТГ и кальция на фоне титрации дозы цинакальцета

Таблица 4. Данные лабораторного исследования при повторном обращении в апреле 2011 г.

Как было сказано выше, проведение успешной трансплантации почки не всегда приводит к нормализации минерально-костных нарушений. У части реципиентов наблюдается персистенция гиперпаратиреоза или развитие третичного гиперпаратиреоза с гиперкальциемией и гипофосфатемией [6]. Частой причиной которого является формирование узловой гиперплазии ОЩЖ. И, безусловно, учитывая объем правой верхней ОЩЖ необходимо было проведение паратиреоидэктомии с ее удалением до трансплантации почки. До настоящего времени нет четких рекомендаций по ведению пациентов с ТГПТ после проведения трансплантации почки, однако, как при любом гиперпаратиреозе показанием к активной терапевтической тактике являются стойкая гиперкальциемия.

В этой ситуации первоначально рекомендовано:

1. максимальное ограничение продуктов, являющихся источниками кальция;
2. правильный питьевой режим;
3. отмена альфакальцидола;
4. цинакальцет 60 мг в день с титрацией дозы.

В дальнейшем на фоне титрации дозы цинакальцета отмечалась тенденция к снижению уровня ПТГ и кальция крови, однако, без нормализации показателей (таб. 3).

Необходимо отметить, что при сохранной функции трансплантата, целевые уровни ПТГ соответствуют нормам общей популяции. Главной целью лечения цинакалцетом является достижение нормализации показателей фосфорно-кальциевого обмена. Снижение концентрации ПТГ коррелирует с концентрацией цинакальцета. Однако из-за формирования узловой гиперплазии клеток ОЩЖ и снижения количества и чувствительности КЧР и рецепторов витамина D железа становится резистентной к медикаментозной терапии [9, 10]. При резистентности ОЩЖ паратиреоидэктомия является методом выбора.

В связи с подозрением на узловую трансформацию клеток ОЩЖ, принято решение о проведении паратиреоидэктомии.

В 11.10.2010 г. – проведена паратиреоидэктомия с удалением правой верхней ОЩЖ.

Для оценки радикальности хирургического вмешательства, производится мониторинг уровня ПТГ во время операции. Данная процедура обычно проводится при лечении первичного гиперпаратиреоза, однако учитывая сходство первичного с третичным, возможно его использование и при гиперпаратиреозе после трансплантации почки. После удаления гиперплазированной ОЩЖ, если других гиперплазированных у пациента нет, уровень ПТГ в крови начинает быстро снижаться. Если через 10–15 минут после удаления уровень ПТГ снизился в 2 или более раз (по сравнению с максимальным уровнем, зарегистрированным до операции) – вероятность наличия у пациента второй гиперфункционирующей ОЩЖ является крайне низкой. Получив данные о быстром снижении уровня ПТГ крови, хирург может закончить операцию и не проводить ревизию всех ОЩЖ [11, 12].

Через 15 минут после проведения паратиреоидэктомии зафиксировано более чем 50%-ное снижение уровня ПТГ, что говорит об адекватной резекции ОЩЖ.

При гистологическом исследовании ОЩЖ: узловая гиперплазия главных клеток.

После проведения паратиреоидэктомии происходит активное восстановление костной ткани с развитием синдрома «голодных» костей, при котором наблюдается повышение уровня ЩФ относительно исходного уровня и выраженная гипокальциемия. Развитие гипокальциемии бывает особенно выраженной у пациентов с тяжелой ренальной гиперпаратиреоидной остеодистрофией.

У пациента послеоперационный период протекал с явлениями выраженной гипокальциемии (клинически и лабораторно), в связи с чем получал большие дозы препаратов карбоната кальция (4 г/сут) и активные метаболиты витамина D (3 мкг/сут) с постепенным уменьшением дозы до полной отмены (в марте 2011г) под контролем уровня кальция, ПТГ и ЩФ крови.

В литературе обсуждается функциональное состояние почечного трансплантата у реципиентов после проведения паратиреоидэктомии. По некоторым авторам наблюдается увеличение уровня сывороточного креатинина [13], по другим – хирургическое вмешательство не влияет на увеличение уровня креатинина и ухудшение функции [14].

У нашего пациента функция трансплантата была стабильной и удовлетворительной, выраженные сдвиги в уровне креатинина выявлены не были. Лабораторные показатели представлены в таб. 4.

На денситометрии выявлено снижение МПКТ в L1–L4 до -1,0 SD; в Total hip до -2,2 SD; в neck до -2,0 SD, в Rad 33% до -3,2 SD.

Установлен клинический диагноз: Минерально-костные нарушения при ХБП Т1 в исходе амилоидоза почек (программный гемодиализ 2006–2010гг., состояние после трансплантации почки и острого отторжения трансплантата от 2008г, состояние после трансплантаций почки от 27.05.2010г, функция удовлетворительная): состояние после удаления правой верхней околощитовидной железы по поводу персистирующего третичного гиперпаратиреоза, недостаточность витамина D, остеопороз смешанного генеза (ХБП, гиперпаратиреоидный, стероидный) с потерей минеральной плотности костной ткани до -3,2 SD по Z – критерию в лучевой кости.

Согласно клиническим рекомендациям по минерально-костным нарушениям при ХБП, при сохранной функции трансплантата желательно начать лечение остеопороза в течение первых 12 месяцев после проведения трансплантации почки. Терапию осуществляют как в общей популяции в зависимости от стадии ХБП [8,15].

В соответствии с этими рекомендациями, была начата коррекция недостаточности витамина D и антиостеопоротическая терапия (таблетированный препарат из группы бисфосфанатов – алендронат). За период наблюдения показатели фосфорно-кальциевого обмена (по показателям крови и суточной мочи), функция трансплантата были в пределах нормы.

При проведении денситометрии в 2012, 2013, 2014 гг. наблюдалась положительная динамика. По данным денситометрии 2014г отсутствовало снижение МПКТ в поясничной области позвоночника, шейке и проксимальном отделе бедренной кости; снижение МПКТ было только в лучевой кости на уровне начальной остеопении. В связи с чем было принято решение устроить «лекарственные каникулы» с оценкой МПКТ через 1 год.

Пациент получал только Колекальциферол 10.000МЕ в неделю.

При обращении в 07.2016 г. выявлено повышение ПТГ (71 пг/мл), недостаточность витамина D (21,4 нг/мл) при нормальных значениях кальция, фосфора крови и мочи, сывороточный креатинин 98 мкмоль/л.

На денситометрии снижение МПКТ в L1–L4 не выявлено; в Total hip до -1,8 SD; в neck до -1,7 SD, в Rad 33% до -1,6 SD.

На основании проведенного обследования рекомендована терапия препаратами витамина D (неактивная и активная формы) и динамическое наблюдение.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Вышеописанный клинический случай наглядно демонстрирует сложность ведения пациентов с минерально-костными нарушениями при хронической болезни почек.

На диализной стадии ХБП медикаментозная терапия ВГПТ препаратами витамина D и кальцимиметиком показала значительную положительную динамику с нормализацией показателей фосфорно-кальциевого обмена; улучшением течения гиперпаратиреоидной почечной остеодистрофии с восстановлением МПКТ и уменьшением маркеров костного метаболизма. На фоне комплексного подхода также выявлено обратное развитие гиперплазии и/или гипертрофии клеток трех ОЩЖ; четвертая железа, наоборот, увеличилась в объеме, что косвенно указывало на узловую трансформацию клеток ОЩЖ и моноклональный рост. После успешно леченного ВГПТ на диализной стадии и адекватного функционирования почечного трансплантата после пересадки, случаи развития гиперкальциемии на фоне персистенции ТГПТ относительно редки. Наш клинический случай является примером перехода ВГПТ, успешно леченного до пересадки почки, в ТГПТ после аллотрансплантации почки, что указывает на важность оценки не только лабораторных параметров, но и объема ОЩЖ до проведения трансплантации почки. Несмотря на стабилизацию кальциемии и тенденцию к снижению уровня ПТГ на фоне применения кальцимиметика, было принято решение о проведении паратиреоидэктомии в связи с подозрением на узловую гиперплазию клеток ОЩЖ, что подтверждено гистологически. Послеоперационный период протекал с явлениями выраженной гипокальциемии из-за развития синдрома «голодных костей», после компенсации которой отмечена нормализация показателей фосфорно-кальциевого обмена. Функция трансплантата была стабильной и удовлетворительной, выраженные сдвиги в уровне креатинина и ухудшение функции выявлены не были после паратиреоидэктомии и динамическом наблюдении. Антиостеопоротическая терапия показала хороший результат с увеличением МПК.

Таким образом, несмотря на сложности ведения пациентов с различными формами гиперпаратиреоза при ХПБ, персонифицировнный и комплексный подход к проблеме дает положительный результат.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Согласие пациента. Пациент добровольно подписал информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.