Лечение тяжелого идиопатического гипопаратиреоза на примере клинического случая

АКТУАЛЬНОСТЬ

Гипопаратиреоз характеризуется сниженной функцией околощитовидных желез, что приводит к недостаточной секреции паратгормона (ПТГ), или резистентностью клеток и тканей к его действию [1]. Дефицит ПТГ обуславливает нарушение обмена кальция и фосфора, что клинически проявляется повышением нервно-мышечной возбудимости и общей вегетативной активности с развитием судорожного синдрома [2]. Гипопаратиреоз относится к редким эндокринным заболеванием с распространенностью среди общей популяции 0,2–0,3%, поэтому в ряде случаев в клинической практике возникают трудности при установлении генеза болезни и подборе адекватной терапии [1].

В статье представлено клиническое наблюдение пациента с идиопатическим гипопаратиреозом, осложненным тяжело корригируемой гипокальциемией и внескелетной кальцификацией.

ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ

Пациент В., 70 лет, обратился в отделение нейроэндокринологии и остеопатий ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России с жалобами на судороги в мышцах верхних и нижних конечностей, возникающих до 7 раз в сутки, преимущественно в ночное время, а также на шум в голове, снижение слуха, трудности в письме и общую слабость.

Из анамнеза известно, что генерализованные судороги появились в возрасте 35 лет, тогда же впервые выявлен низкий уровень кальция в крови (со слов, 0,9 ммоль/л). В дебюте болезни несколько лет проводилось лечение бычьим ПТГ. Практически весь период заболевания пациент получал терапию препаратами кальция в больших дозах (4–7 г/сут). Несмотря на проводимую терапию, у больного сохранялись жалобы на судороги, а улучшение общего состояния происходило только при проведении внутривенных инфузий глюконата кальция.

Только последние 2 года пациент принимал карбонат кальция до 4 г/сут в сочетании с активными метаболитами витамина D до 2 мкг/сут.

РЕЗУЛЬТАТЫ ФИЗИКАЛЬНОГО, ЛАБОРАТОРНОГО И ИНСТРУМЕНТАЛЬНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

На момент осмотра: рост 163 см, масса тела 73 кг, индекс массы тела 27.5 кг/м2. На фоне приема 1 мкг альфакальцидола и 2 г кальция отмечались положительные симптомы Хвостека и Труссо. При проведении теста рисования «спирали Архимеда» выявлен эссенциальный тремор. При общении с пациентом отмечены мнестические нарушения.

При лабораторном обследовании выявлена выраженная гипокальциемия, гиперфосфатемия в сочетании с низким уровнем ПТГ (Табл. 1). При анализе суточной мочи на кальций диагностирована гипокальциурия (Табл. 1), что в совокупности с вышеперечисленными нарушениями фосфорно-кальциевого обмена свидетельствуют о наличии гипопаратиреоза.

Таблица 1. Лабораторное обследование пациента П. при первом обращении

Дефицит ПТГ приводит к снижению скорости костного ремоделирования, что лабораторно подтверждается низким уровнем маркеров костного обмена – остеокальцина и С-концевого телопептида коллагена 1 типа (Табл. 1). Недостаточное обновление костной ткани приводит к повышению ее минеральной и трабекулярной плотности (Табл. 2). Минеральная плотность кости (МПК) возрастает в большей степени, как видно из таблицы 2, по сравнению с косвенными данными о плотности трабекулярных структур.

Таблица 2. Рентгеновская денситометрия пациента П.

Примечание: TBS (trabecular bone score) – трабекулярный костный индекс, показывающий микроархитектонику костной ткани. Определяется при проведении стандартной денситометрии поясничных позвонков.

У пациента не было оперативных вмешательств и лучевого воздействия на области шеи, как наиболее частых причин развития гипопаратиреоза, другая патология околощитовидных желез (ОЩЖ) исключена по результатам УЗИ. Наследственные формы заболевания в данном случае маловероятны ввиду начала заболевания в 35 лет, тогда как генетически обусловленные формы манифестируют в раннем детском возрасте. Учитывая отсутствие поражения других эндокринных желез, аутоиммунный генез также исключен. Синдром мальабсорбции и патология желудочно-кишечного тракта были опровергнуты посредством гастроскопии и колоноскопии. Таким образом, методом исключения наиболее вероятных причин заболевания установлен диагноз «идиопатического гипопаратиреоза».

Из анамнеза выяснено, что в возрасте 64 лет пациент перенес острый инфаркт миокарда. В январе 2018 года ввиду кальцификации стенок сосудов проведено стентирование передней нисходящей артерии. Для исключения других очагов эктопической кальцификации вследствие гипопаратиреоза проведена МСКТ головного мозга, по результатам которой диагностирован синдром Фара – кальцификация базальных ганглиев (Рис. 1). Данное осложнение длительно текущего декомпенсированного гипопаратиреоза является следствием приема высоких доз препаратов кальция на фоне гиперфосфатемии. У данного пациента синдром Фара клинически проявляется эссенциальным тремором и мнестическими нарушениями.

Рис. 1. МСКТ головного мозга. Примечание: Синдром Фара – кальцификация базальных ганглиев (справа) и нервных волокон (слева).

В стационаре в связи с тяжелой гипокальциемией и выраженными клиническими проявлениями проводились внутривенные инфузии 10% раствора глюконата кальция 40 мл в 200 мл 0,9% раствора хлорида натрия с выраженным положительным эффектом в виде нормализации уровня кальция (Рис. 2) и регрессом судорожного синдрома. Поскольку постоянное внутривенное введение препаратов кальция привело бы к снижению качества жизни больного, пациент был переведен на пероральный прием препаратов кальция и активных метаболитов витамина D, на фоне максимальных доз которых (7–9 г кальция и 3–4 мкг альфакальцидола в сутки) удалось добиться компенсации состояния (Рис. 2).

Рис. 2. Динамика уровня кальция на фоне проводимого лечения

Принимая во внимание наличие серьезных осложнений гипопаратиреоза в виде внескелетной кальцификации, прием препаратов кальция в больших дозах нежелателен, в связи с чем принято решение о назначении альтернативной терапии терипаратидом. Лечение терипаратидом в дозе 20 мкг дважды в день является более физиологичным в данном случае и способствует нормализации биохимических показателей фосфорно-кальциевого обмена на фоне меньших доз альфакальцидола и препаратов кальция. Однако, ввиду отсутствия официальных показаний в инструкции к препарату, его назначение возможно только по проведению врачебной комиссии.

ОБСУЖДЕНИЕ

В 75% случаев гипопаратиреоз развивается после хирургического вмешательства на области шеи [3], из-за повреждения или удаления ОЩЖ в ходе операции, а также кровоизлияния в них или развития фиброзных процессов. Вторая по встречаемости форма заболевания – аутоиммуный гипопаратиреоз – обусловлена иммуноопосредованным разрушением клеток ОЩЖ. Он встречается как в качестве изолированного заболевания, так и в рамках наследственного аутоиммуного полигландулярного синдрома 1 типа, для которого характерны слизисто-кожный кандидоз, гипопаратиреоз и первичная надпочечниковая недостаточность [4]. Среди детей и подростков основной причиной гипопаратиреоза являются наследственные заболевания, приводящие к нарушению эмбриогенеза или аутоиммунному поражению ОЩЖ, а также дефектам рецепторов к ПТГ. К более редким причинам относят разрушение ОЩЖ после лучевого воздействия или инфильтративных заболеваний (гемохроматоз, болезнь Вильсона, гранулемы). Гипомагниемия (вследствие алкоголизма или мальабсорбции) также может привести к развитию гипопаратиреоза, т.к. в условиях дефицита магния нарушается синтез ПТГ. В некоторых случаях, как в представленном клиническом примере, генез гипопаратиреоза остается неясным.

Для лечения хронической гипокальциемии при гипопаратиреозе используют традиционную схему лечения: карбонат/цитрат кальция 1–9 г в пересчете на элементарный кальций в сочетании с альфакальцидолом в средней дозе 0,5–2 мкг/сут (до 4 мкг/сут) и колекальциферолом в дозе, необходимой для достижения уровня витамина D более 30 нг/мл. Препараты витамина D способствуют увеличению реабсорбции кальция в почечных канальцах и стимулируют его мобилизацию из костей. Лечение проводят под контролем уровеней кальция в крови и суточной моче во избежание передозировки и развития гиперкальциемии и гиперкальциурии. Одни из основных целей лечения – поддержание уровня общего кальция сыворотки на нижней границе референсного интервала и уровня фосфора сыворотки на верхней границе референса, что в большинстве случаев способствует нивелированию симптомов гипокальциемии и препятствует развитию внекостной кальцификации.

Вместе с тем, традиционная схема терапии может оказаться неэффективной в исключительных случаях. При трудно корригируемой гипокальциемии возможно комплексное лечение с использованием заместительной терапии препаратами ПТГ. В настоящее время в мире существуют две лекарственной формы ПТГ: рекомбинантный человеческий ПТГ (1–84), и генно-инженерный фрагмент молекулы ПТГ (1–34) – терипаратид [5]. В январе 2015 года рекомбинантный человеческий ПТГ (1–84) был одобрен в США для лечения гипопаратиреоза, однако, в РФ на момент публикации препарат не доступен. В свою очередь, терипаратид зарегистрирован для лечения постменопаузального остеопороза, остеопороза у мужчин и глюкокортикоидного остеопороза в дозе 20 мкг подкожно (1 инъекция в сутки), но не для лечения гипопаратиреоза. Физиологическое действие терипаратида заключается в импульсной стимуляции формирования костной ткани посредством прямого влияния на остеобласты, что сопровождается усилением фосфорно-кальциевого обмена [6].

Впервые патогенетическая терапия гипопаратиреоза с использованием терипаратида вне показаний при хронической гипокальциемии была изучена в перекрестном исследовании, в котором принимали участие 10 взрослых пациентов. Время наблюдения составило 10 недель, по окончанию которых удалось достичь стойкой нормокальциемии и нормокальциурии у всех пациентов при введении препарата 1 раз в сутки [7]. В другом исследовании было доказано преимущество двукратных инъекций ПТГ 1–34, что приводило к более эффективной нормализации уровня кальция в крови [8]. В некоторых ситуациях возможно непрерывное подкожное введение ПТГ 1–34 с помощью помпы, которое обеспечивает меньшую вариабельность уровня кальция в крови и моче и стабилизацию уровня магния в пределах референсного интервала. В настоящее время, доставка ПТГ 1–34 с помощью помпы является более физиологичной альтернативой подкожным инъекциям [9].

Другим ограничением к применению терипаратида является максимально установленный срок лечения 2 года, что связано с развитием остеосаркомы при превышении данного периода в исследованиях на крысах [10]. Следует отметить, это осложнение было связано с наличием открытых зон роста у крыс в течение всего жизненного цикла, тогда как у людей зоны роста полностью закрываются к 20–25 годам. Тем не менее, рекомендуется информировать пациента о данных ограничениях при назначении терипаратида.

Компенсация фосфорно-кальциевого обмена при гипопаратиреозе необходима для предотвращения эктопической кальцификации. При идиопатическом гипопаратиреозе синдром Фара наблюдается в 70% случаев, и его прогрессирование коррелирует с гиперфосфатемией [11]. Тем не менее, имеются и другие факторы, располагающие к развитию кальцификации базальных ганглиев, т.к. для гиперфосфатемии вследствие хронической болезни почек синдром Фара не характерен [12]. Вероятнее всего, именно низкий уровень ПТГ запускает процесс отложения кальция в базальных ганглиях [13], поэтому заместительная терапия препаратами ПТГ представляется патогенетически обоснованной в комплексном лечении идиопатического гипопаратиреоза.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящее время первой линией терапии гипопаратиреоза являются препараты кальция и активные метаболиты витамина D [14]. Однако, наиболее физиологичным способом лечения гипопаратиреоза должна стать заместительная терапия рекомбинантным человеческим ПТГ (1–84) или его фрагментом ПТГ (1–34) – терипаратидом. Эти методы лечения используются для компенсации гипокальциемии, когда традиционная терапия неэффективна или развиваются значимые осложнения, течение которых может усугубляться при применении традиционной терапии с высокими дозами кальция [14].

Определенные сложности связаны с ограничением применения терипаратида до 24 месяцев согласно инструкции. Однако, применение терипаратида для лечения гипопаратиреоза является заместительной терапией в отличие от лечения остеопороза и по всей видимости может быть пролонгировано. Вместе с тем, необходимы дальнейшие исследования в этой области.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Согласие пациента. Пациент добровольно подписал информированное согласие на публикацию персональной медицинской инфор­мации

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.